Parkin Geni Eksikliği Maymun Modeli, Parkinson Hastalığı İçin Yeni Mekanizmaları ve Tedavi Hedeflerini Ortaya Çıkarıyor

Prisys Biotech konusunda uzmanlaşmış-insan dışı primat (NHP) hastalık modelleriPrisys Biotech, farmakoloji ve etkinlik çalışmaları, güvenlik değerlendirmeleri, biyobelirteç araştırması ve mekanizma konsepti doğrulaması için kapsamlı çözümler sunar. NHP'lere dayalı olanlar ve deney köpekleri de dahil olmak üzere benzersiz hayvan modellerimiz, biyotıptaki translasyonel araştırmaların öngörülebilirliğini önemli ölçüde artırarak klinik uygulama başarısızlıkları riskini azaltır.

Parkinson hastalığı (PD)65 yaş üstü nüfusun yaklaşık %2'sini etkileyen, dünya çapında ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Substantia nigra'daki dopamin nöronlarının dejenerasyonu ve -sinüklein proteininin patolojik birikimi ile karakterizedir. PH vakalarının yaklaşık %10'una, özellikle PINK1 ve Parkin genlerindeki genetik mutasyonlar neden olmaktadır. Kapsamlı in vitro çalışmalar, PINK1'in Parkin'i aktive ederek hasarlı mitokondrinin temizlenmesini teşvik ettiğini ve nöronları koruduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, fizyolojik koşullar altında in vivo kanıt eksikliği vardır ve mevcut hayvan modelleri, PD'nin nörodejeneratif özelliklerini taklit etmekte başarısız olup, PINK1 ve Parkin fonksiyonlarının çalışmasını sınırlamaktadır.

15 Ekim 2024'te Klinik Araştırmalar Dergisi (IF=13.3) "Parkin eksikliği nörodejenerasyona ve patolojik -sinüklein birikimine neden olurmaymun modelleri." Araştırma ekibi, gen düzenleme teknolojisini kullanarak Parkin gen-eksikliği olan bir maymun modeli oluşturdu, Parkin fosforilasyonunu Parkinson hastalığının patogenezinde anahtar bir faktör olarak belirledi ve hastalık mekanizması ve potansiyel tedavi yaklaşımları hakkında yeni bilgiler sağladı.

• İlk Primat Parkin Geni Nakavt Modeli: İlk kez, primatlarda (maymunlarda) bir Parkin geni-eksikliği modeli oluşturuldu; bu model, substantia nigrada nörodejenerasyonu ve insan PD'sine benzer şekilde pS129- -sinüklein birikimini gösterdi. Parkin eksikliği olan önceki fare ve domuz modellerinde anlamlı nörodejenerasyon görülmedi; bu da PD araştırmalarında primat modellerinin benzersizliğini ve gerekliliğini vurguluyor.

• Parkin Fosforilasyonunun İn Vivo Kanıtı: Çalışma, S65'teki Parkin'in PINK1-aracılı fosforilasyonunun, toksik -sinüklein birikimini azaltarak nöroproteksiyon için çok önemli olduğunu gösterdi. Bu, PINK1 ile Parkin fosforilasyonu arasındaki ilişkinin ilk in vivo kanıtıdır ve parkin fosforilasyonunun nöron sağkalımı ve PD patogenezindeki önemini vurgulamaktadır.

• Terapötik Potansiyel: Çalışma, AAV kullanılarak yabani-tip Parkin'in aşırı ekspresyonunun, toksik pS129- -sinüklein birikimini etkili bir şekilde azaltabildiğini doğruladı; bu da Parkin aktivitesinin arttırılmasının, Parkinson hastalığı için potansiyel bir terapötik strateji olabileceğini düşündürmektedir.

Parkin Geninde-Yaşa Bağlı Nörodejenerasyon-Eksik Maymunlarda:
CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılarak, farklı yaşlardaki Parkin geni-eksikliği olan maymun modelleri oluşturuldu. Çalışma, Parkin eksikliğinin, erken beyin gelişimi sırasında nöron sağkalımını önemli ölçüde etkilemediğini, ancak striatumda dopamin sentezinin azalmasıyla birlikte, substantia nigra'daki dopamin nöronlarının yaşla birlikte önemli ölçüde dejenerasyonuna ve ölümüne yol açtığını buldu. Bu, önemli nörodejenerasyon göstermeyen Parkin nakavt fare ve domuz modelleriyle keskin bir tezat oluşturarak PD'nin temel patolojik özelliklerini başarılı bir şekilde taklit etti.

PINK1 ile Parkin Fosforilasyonu Arasındaki İlişki:
Önceki in vitro çalışmalar PINK1'in Parkin'i Ser65'te fosforile ettiğini buldu, ancak fizyolojik koşullar altında in vivo kanıt yoktu. Bu çalışma, PINK1 geni nakavtının, fosforile edilmiş Parkin (pS65-Parkin) ifadesini önemli ölçüde azalttığını ve pS129- -sinüklein birikiminden Lewy cisimciklerinin oluşumuna yol açtığını buldu.

Parkin Fosforilasyonunun Rolü:
Çalışma, yaşlanmayla birlikte Parkin fosforilasyon seviyelerinin, pS129- -syn birikimine kadar önemli ölçüde azaldığını buldu. Yaşlanan maymunların substantia nigra'sında, Parkin proteininin çözünmezliği arttı, buna daha yüksek seviyelerde oksidatif stres ürünleri (örneğin, yH2AX ve 8-OhdG) eşlik etti ve pS129- -syn birikimi daha da hızlandı. Bu, yaşlanmanın, beyin fonksiyon bozukluğuna aracılık eden Parkin fosforilasyonunun aşağı regülasyonunda önemli bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. Diğer sonuçlar, Parkin'in S65 fosforilasyonunun PINK1-bağımlı nöroproteksiyon için çok önemli olduğunu gösterdi. Yabani tip PINK1 ve Parkin'in aşırı ekspresyonu, Parkin fosforilasyon seviyelerini arttırarak yaşlı maymun beyinlerinde patolojik -sinüklein birikimini azaltırken, PINK1 tarafından fosforile edilemeyen Parkin mutantları (S65A) bu etkiye sahip değildi.

Bu çalışma, PINK1 kinazın, fizyolojik koşullar altında Parkin'i fosforile edebildiğine ve Parkin fosforilasyonunun azalmasının, pS129- -sinüklein birikimi ile ilişkili olduğuna dair ilk in vivo kanıtı sağlar. Parkin fosforilasyon seviyelerinin arttırılması, pS129- -sinüklein'in toksik birikimini önemli ölçüde azaltarak etkili bir nörolojik koruma sağlar. Bu, benzer fenotiplere sahip PINK1 ve Parkin mutasyonlarını taşıyan Parkinson hastaları için yeni moleküler mekanizmalar sunuyor ve Parkin aktivitesinin arttırılmasının Parkinson hastalığı için potansiyel bir terapötik strateji olabileceğini öne sürüyor.

Bu Çalışmada AAV Dağıtım Yöntemi:

• Deney Hayvanları: Makak maymunları
• Serotip: AAV9
• organizatör: CMV, U6
• Enjeksiyon Yöntemi: Prefrontal kortekse, striatuma veya substantia nigraya stereotaktik enjeksiyon
• Enjeksiyon Dozu: Viral titre 1 x 10^13 vg/mL, enjeksiyon hacmi 5-10 μL
• Algılama Süresi: Enfeksiyondan 2-3 ay sonra

Prisys Biotech'in sunduğu tekliflersinomolgus maymunu PD hastalığı modelleriVeMRI-yönlendirmeli ilaç dağıtım platformuParkinson hastalığı araştırmalarını ve gen terapisi çalışmalarını desteklemek. Daha fazla ayrıntı için lütfenbize Ulaşın. Büyük hayvan farmakolojisi ve hastalık modellemesindeki kapsamlı deneyimimiz, araştırma ihtiyaçlarınız için sağlam ve öngörücü sonuçlar sağlar.