NHP'lerde Tüm-Vücut Biyodağılım Görüntülemesi|125I SPEKT

Bir terapötik maddenin vücutta nerede dağıldığını anlamak, klinik öncesi ilaç geliştirmenin bir parçasıdır. Plazma farmakokinetiği sistemik maruziyeti tanımlayabilir, ancak bir bileşiğin dokulara nasıl yayıldığı veya doku- ile ilişkili maruz kalmanın zaman içinde nasıl değiştiği hakkında tek başına hiçbir şey söylemez.

Geleneksel doku dağılım çalışmaları bu soruyu terminal numune alma ve hasat edilen organların ex vivo analizi ile yanıtlamaktadır. Moleküler görüntüleme tamamlayıcı bir yol sunar: uygun bir radyonüklidi test ürününe dahil edin, ardından izleyiciyle ilişkili dağılımı in vivo olarak görselleştirin ve miktarını belirleyin ve ölçümü aynı hayvanda birden fazla zaman noktasında tekrarlayın.

Prisys Biyoteknoloji web seminerinden bir vakaTranslasyonel İlaç Geliştirmeye Yönelik NHP Modellerinde Moleküler Görüntülemeintravenöz olarak uygulanan yaklaşımı göstermektedir¹²⁵İnsan olmayan primatlarda-test makalesini-etiketledim (NHP'ler). Çalışma, zaman içindeki tüm-vücut dağılımını takip etmek ve görüntüleme verilerinden organ-düzeyinde ölçümler elde etmek üzere tasarlandı.

Bu vaka, moleküler görüntülemenin geleneksel biyodağıtım çalışmalarına nasıl boylamsal ve mekansal bir boyut kattığını ve buna ihtiyaç duyan çalışmalar için ex vivo doğrulama seçeneğini açık bıraktığını gösteriyor.

İlaç maruziyeti vücudun her yerinde aynı değildir. Bireysel organ ve dokulara dağılım, farmakolojik aktiviteyi, hedef etkileşimini,-hedef dışı maruz kalmayı ve güvenliği etkiler.

Bu, biyolojik aktivitesi doku lokalizasyonuna bağlı olan yöntemler için en önemlisidir. Biyolojik maddeler, peptitler, antikorlar, antikor-bazlı terapötikler, hücre tedavileri ve radyoetiketli bileşikler genellikle uygulanan materyalin dolaşımdan hedef ve hedef olmayan- dokulara nasıl hareket ettiğinin anlaşılmasını gerektirir.

Geleneksel plazma PK, sistemik maruziyeti Cmaks, AUC ve klirens gibi parametreler aracılığıyla tanımlar. Ancak plazma konsantrasyonu doku maruziyetini öngörmez. Benzer plazma PK profillerine sahip iki bileşik çok farklı şekilde dağılabilir.

Biyodağılım çalışmaları farklı bir soruyu yanıtlayarak eksik katmanı tamamlıyor: Uygulanan materyal nereye gidiyor ve dokuyla{0}ilişkili sinyali zaman içinde nasıl değişiyor?

Geleneksel bir doku dağılım çalışması önceden tanımlanmış terminal zaman noktalarını kullanır. Hayvanlara her noktada ötenazi yapılır, organlar toplanır ve test nesnesi veya radyoetiketli malzemenin miktarı ex vivo olarak ölçülür.

Yöntem yerleşik ve değerli olmaya devam ediyor. Toplanan dokulardan doğrudan ölçümler verir ve ayrıntılı biyokimyasal, histopatolojik veya hücresel karakterizasyon da dahil olmak üzere görüntülemenin tek başına sağlayamayacağı aşağı yönlü çalışmaları destekler.

Boyuna çalışmaya yönelik sınırlama tasarımın içine yerleştirilmiştir. Her hayvan genel olarak bir terminal zaman noktasında doku verisine katkıda bulunur, dolayısıyla bir zaman süreci farklı numune alma noktalarında farklı hayvanlar gerektirir.

Moleküler görüntüleme deneyin zamansal yapısını değiştirir. Uygun şekilde radyo-etiketli bir test nesnesi ile aynı denek tekrar tekrar görüntülenebilir ve bağımsız terminal ölçümleri yerine bir dizi gözlem üretilebilir.

Bu-konu içi tasarım, izleyicinin mekansal dağılımı, organla ilişkili birikim ve zaman içindeki sinyal değişimi hakkında bilgi sağlar. Prisys web semineri örneği, prensibi tüm-tüm gövdeyle göstermektedir¹²⁵NHP'lerde I görüntüleme, birden çok zaman noktasında seri görüntülemeyi, organ-düzeyinde nicelemeyi ve bir mikrodoz çalışma tasarımını açıklar.

İş akışının dört aşaması vardır: bir radyonüklidin seçilmesi, test makalesinin radyo-etiketlenmesi, in vivo görüntüleme ve görüntü verilerinin niceliksel analizi.

Radyonüklid seçimi, test ürününün moleküler özelliklerine, beklenen biyolojik kinetiğine ve görüntüleme yöntemine göre yapılır. Web seminerinde sunulan moleküler görüntüleme platformu, hem PET hem de SPECT radyonüklitlerini desteklemektedir.¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵ben ve^99mTc. Sunum listeleri¹²⁵I, yaklaşık 59,4 günlük bir fiziksel yarı ömre sahiptir ve ilgili etiketli bileşikler arasında peptidleri, proteinleri ve antikorları sayar.

Daha uzun-ömürlü radyonüklidler için¹²⁵I, SPECT/CT, radyoetiketli malzemenin genişletilmiş bir gözlem penceresi üzerindeki dağılımını görselleştirebilir. PET radyonüklitleri gibi¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu ve⁸⁹Zr, yarılanma ömrü, hassasiyet ve görüntüleme özelliklerinin farklı kombinasyonlarını{0}sunar ve daha kısa veya orta düzey biyolojik zaman ölçeklerine uygun olabilir.

Bir görüntü üretmek son nokta değildir. Kantitatif moleküler görüntüleme, kalibrasyona, edinim protokollerine, yeniden yapılanmaya, ilgi-bölgesine-veya organ segmentasyonuna ve ölçülen aktivitenin biyolojik olarak yorumlanabilir bir ölçüme dönüştürülmesine bağlıdır.

Biyodağılım araştırmalarında yaygın olarak kullanılan bir ölçüm, doku gramı başına enjekte edilen dozun yüzdesidir (%ID/g). Uygulanan aktiviteye göre dokuyla ilişkili radyoaktiviteyi- ifade eder ve doku kütlesini normalleştirir. Görüntüleme verilerinin uygun şekilde kalibre edildiği ve organ hacimlerinin veya kütlelerinin tahmin edilebildiği durumlarda, %ID/g, organlar ve zaman noktaları arasında izleyici-ilişkili dağılımını karşılaştırmak için niceliksel bir çerçeve sağlar.

Görüntüden türetilen nicelik belirlemenin doğruluğu aynı anda birkaç şeye bağlıdır: radyonüklid, görüntüleme sistemi, edinme ve yeniden yapılandırma parametreleri, zayıflama ve dağılım düzeltmesi, organ segmentasyonu, kalibrasyon prosedürleri ve çalışma koşulları. Bu nedenle görüntülerden elde edilen ölçümler, bireysel çalışmanın doğrulama çerçevesi içerisinde yorumlanmalıdır.

Web semineri vakasında intravenöz olarak uygulanan bir¹²⁵Araştırmak için-test makalesini etiketledimtüm-vücut doku dağılımıNHP'lerde.

Dokuları tek bir terminal zaman noktasında toplamak yerine, radyo-etiketli materyali uzunlamasına takip etmek için birden fazla zaman noktasında görüntüleme yapıldı. Çalışma, aynı hayvanların tekrar tekrar gözlemlenmesine olanak tanırken, tüm-vücudun dağılımı hakkında mekansal bilgi üretti.

Görüntüleme verileri, organla ilişkili izleyici sinyalini değerlendirmek ve ölçülen alımdan organ-düzeyinde ilaç içeriğini hesaplamak için kullanıldı. Vaka, ana organlar arasındaki dağılımı gösteriyor ve moleküler görüntülemenin, geleneksel terminal örneklemenin tek başına kolayca sağlayamadığı hem mekansal hem de zamansal bilgileri nasıl sağladığını gösteriyor.

Bunun geleneksel doku analizinin yerini almak üzere değil, moleküler görüntülemenin bir uygulama örneği olarak sunulduğunu unutmayın. Değeri, biyolojik dağılım veri setine uzunlamasına bir in vivo katman eklenmesinde yatmaktadır.

¹²⁵Kısa bir görüntüleme penceresini aşan biyolojik sorulara uyuyorum. Nispeten uzun fiziksel yarı ömrü, radyo-etiketli malzemenin uzun süreler boyunca takip edilmesine olanak tanır; uygun görüntüleme programı hala test ürününün farmakokinetiğine ve etiketleme stratejisine bağlıdır.

İn vivo moleküler görüntüleme, ilaç dağılımının resminden daha fazlasını ekler. Bilimsel değeri, mekansal bilgiyi tekrarlanan ölçümlerle birleştirmesinde yatmaktadır.

İlk olarak, boylamsal görüntüleme aynı denekteki dokuyla ilişkili sinyaldeki-ilişkili değişiklikleri takip eder; bu da zamansal değişiklikler değerlendirildiğinde hayvanlar arası değişkenliğin katkısını azaltır.

İkincisi, tüm-vücudun görüntülenmesi mekansal bağlam sağlar. Analizi terminal toplama için seçilen organlarla sınırlamak yerine, görüntüleme alanı radyo-etiketli malzemenin nereye gittiğine dair daha geniş bir görünümü kapsar.

Üçüncüsü, niceliksel görüntü analizi, plazma PK ve geleneksel doku konsantrasyonu verilerini tamamlayan organ-düzeyinde ölçümler üretir. Bu, araştırmacıların sistemik maruz kalmayı dokuyla ilişkili maruz kalma ile-bağlantılandırması gerektiğinde yardımcı olur.

Son olarak görüntüleme, sonraki terminal çalışmalarının tasarımına bilgi verebilir. Boyuna görüntüleme, daha ayrıntılı ex vivo karakterizasyonu garanti eden organları veya zaman noktalarını tanımlayabilir, böylece terminal örneklemesi, önceden tanımlanmış varsayımlar yerine belirli biyolojik sorular etrafında oluşturulabilir.

Bu kullanımlar, görüntülemenin biyodağılımı, farmakokinetiği, hedef katılımını, farmakodinamiği, etkinlik değerlendirmesini ve translasyonel doz değerlendirmesini kapsadığı web seminerinde açıklanan klinik öncesi gelişimde moleküler görüntülemenin daha geniş rolüyle örtüşmektedir.

Moleküler görüntüleme, terminal biyodağılım analizinin evrensel bir alternatifi değildir.

Görüntüden türetilmiş{0}ölçümler, tanımlanmış bir görüntüleme hacmi içindeki etkinliği temsil eder ve görüntüleme sisteminin mekansal çözünürlüğünü ve niceliksel sınırlamalarını taşırlar. Görüntülemenin ayrıca etiketli materyalin hücre dışı, hücresel veya hücre altı lokalizasyonunu ayırt etme yeteneği de sınırlıdır.

Ex vivo analiz doğrudan doku ölçümleri sağlar ve histopatoloji, otoradyografi, biyoanaliz veya diğer doku-düzeyi analizleriyle birleştirilebilir. Kesin doku konsantrasyonu veya mekanik karakterizasyon gerektiğinde bu yöntemler gerekli olmaya devam etmektedir.

Uygulamada ikisi ardışık olarak veya birlikte kullanılır. Boyuna moleküler görüntüleme, tüm-vücut dağılımını karakterize eder ve önemli organları ve zaman noktalarını işaretler; hedeflenen bir terminal kohortu daha sonra doğrudan doku ölçümleri ve daha derin mekanik karakterizasyon sağlar.

Bu türden entegre bir tasarım, ex vivo yöntemlerin analitik gücünü korurken her hayvandan daha fazla bilgi elde edilmesini sağlar.

Radyonüklid seçimi yalnızca görüntüleme yöntemini değil, biyolojik soruyu takip etmelidir.

Kısa-ömürlü PET radyonüklitleri, örneğin¹⁸F hızlı farmakokinetik veya reseptör-bağlanma süreçlerine uygundur. Daha uzun-ömürlü PET radyonüklitleri, örneğin⁸⁹Zr, biyolojik terapötiklerin yavaşça dağıtılması için yararlı olabilirken, SPECT radyonüklitleri gibi¹²⁵Uygun şekilde etiketlenmiş bileşikler için genişletilmiş gözlem pencereleri sağlıyorum.

Web seminerinde açıklanan platform, yukarıda listelenen PET ve SPECT panelinin tamamını kapsamaktadır. Sunumda ayrıca izotop seçiminin, bileşiğin özellikleri ve amaçlanan uygulama ile aynı tartışmaya dahil olduğu vurgulanmaktadır.

NHP çalışmaları için ilave hususlar arasında etiketleme stabilitesi, ana molekülün biyolojik aktivitesinin korunması, spesifik aktivite, radyokimyasal saflık, beklenen doku kinetiği, radyasyona maruz kalma, görüntüleme hassasiyeti ve tekrarlanan anestezi ve görüntülemenin fizibilitesi yer alır.

Nicel moleküler görüntüleme, klinik öncesi maruz kalmayı çevirisel karar alma süreciyle-birleştirir.

Web semineri, hedef-dokuya maruz kalma değerlendirmesi, PK modellemesi, allometrik hususlar ve insanda ilk-doz-seçimi için bir bilgi kaynağı olarak tüm vücut biyodağılım görüntülemesini sunar.

Bu uygulamaları, klinik dozun bağımsız belirleyicileri olarak değil, entegre bir çeviri veri kümesinin parçası olarak ele alın. Görüntüden türetilen maruz kalma bilgileri-geleneksel PK, farmakoloji, hedef etkileşimi, güvenlik ve diğer klinik dışı kanıtların yanında en bilgilendirici olanıdır.

Çeviri değeri, maruz kalmanın üç boyutunu birbirine bağlamaya dayanır: kanda ölçülen sistemik maruz kalma, dokular arasında gözlemlenen uzamsal maruz kalma ve doku-ilişkili sinyaldeki zamansal değişiklik.

Prisys Biyoteknolojileri şunları içerir:biyodağılım görüntüleme hizmetibiyolojik dağılım, CNS'ye maruz kalma, hedef katılımı, hastalığın ilerlemesi ve farmakodinamik değerlendirme konusundaki çalışmaları desteklediği NHP çeviri araştırma platformuna dahil edildi.

Platform, radyo etiketleme yeteneklerini büyük{0}hayvan PET/CT ve SPECT/CT görüntülemeyle birleştirir. Web semineri materyalleri şunları açıklar:PET/SPECT izleyici üretimive küçük moleküller, peptitler, proteinler, makromoleküller, nanomateryaller ve antikorların etiketlenmesinin yanı sıra büyük{0}}hayvan multimodal görüntüleme yetenekleri.

NHP çalışmalarında moleküler görüntüleme, geleneksel farmakoloji ve PK/PD değerlendirmeleriyle entegre edilebilir ve her boylamsal gözlemi terminal doku koleksiyonuna bağlı kılmadan tamamlayıcı mekansal bilgiler eklenebilir.

Daha geniş Prisys görüntüleme platformu, birden fazla terapötik alanda boylamsal değerlendirmeyi destekleyen MRI, CT, DSA ve diğer klinik{0}eşdeğer görüntüleme yöntemlerini içerir.

Tüm-vücudun moleküler görüntülemesi, insan dışı primatlarda ilacın biyolojik dağılımı hakkında niceliksel, boylamsal bir okuma-sağlar.¹²⁵ben durumdaPrisysAnatominin Ötesindeweb semineriseri SPECT görüntülemenin vücuttaki radyo etiketli ilaç dağılımını nasıl takip ettiğini ve aynı hayvanlardan organ{0} düzeyinde bilgi ürettiğini gösterir.

Geleneksel ex vivo analiz ihtiyacını ortadan kaldırmaz. Biyodağılım çalışmalarının nasıl yorumlandığını ve tasarlandığını güçlendiren tamamlayıcı bir mekansal ve zamansal veri katmanı ekler.

Translasyonel ilaç geliştirme için, uzunlamasına görüntülemeyi sistemik PK, doku analizi ve farmakodinamik uç noktalarla birleştirmek, uygulamadan hedef dokuya kadar ilaç maruziyetine ilişkin daha entegre bir görünüm sağlar.

Prisys Biotech ile iletişime geçin