2011 yılında kurulan Prisys Biotech, şu konularda uzmanlaşmış bir CRO'dur:-insan dışı primat (NHP) hastalık modellemesi. için kapsamlı çözümler sunuyoruz.Farmakoloji ve etkinlik çalışmaları, güvenlik değerlendirmeleri, biyobelirteç araştırması ve mekanizma konsepti doğrulaması. NHP'ler ve deney köpekleri de dahil olmak üzere benzersiz hayvan modellerimizi kullanarak, biyomedikal araştırmanın çeviri potansiyelini önemli ölçüde artıran, klinik uygulama başarısızlıkları riskini azaltan sağlam ve öngörücü sonuçlar sağlıyoruz.
Kan-beyin bariyeri (BBB), ilaçların vücuda girmesini engelleyen büyük bir engeldirmerkezi sinir sistemi (CNS)çevreden. Esas olarak beyin kılcal damarlarından oluşan BBB, iyon dengesini ve besin taşınmasını düzenlerken, dışarıdan gelen zararlı maddelere karşı bir bariyer görevi görür. Bu kılcal damarlar, perisitler ve 30-40 nm kalınlığında bir bazal lamina ile çevrelenmiş ve nöronların yakınındaki astrositik uç ayaklarla kaplanmış, beyindeki mikrovasküler endotelyal hücreler tarafından oluşturulur.
BBB çeşitli taşıyıcı proteinleri ve reseptörleri ifade etse de, bu yollar öncelikle besin taşınması için tasarlanmıştır. Suda-çözünür maddeler hücre içi yollardan girebilirken, lipid-çözünür maddeler pasif olarak yayılabilir veya taşıma proteinleri tarafından aktif olarak taşınabilir. BBB'yi geçmenin önemli bir yöntemi, demir/transferrin, insülin ve lipoproteinler gibi endojen maddelerin beyne girdiği reseptör-aracılı transitozdur (RMT). Bununla birlikte, çoğu küçük molekül ve neredeyse tüm büyük moleküller, sıkı bağlantılar ve ABC taşıyıcı proteinler nedeniyle tipik olarak KBB'yi geçmekte zorlanırlar.
Transferrin Reseptörü (TfR)
Transferrin reseptörünün iki alt tipi vardır: TfR1 ve TfR2. TfR1, beyin kılcal endotel hücrelerinde seçici olarak yüksek oranda eksprese edilir ve transferrin (Tf) endositozunu ve transitozunu kolaylaştırır. CD71 olarak bilinen TfR1, disülfit bağlarıyla bağlanan iki 90 kDa alt biriminden oluşan bir tip II transmembran glikoproteindir. TfR2 ayrıca dolaşımdaki Tf'yi de bağlar, ancak fizyolojik rolü hücresel demir alımından ziyade demir seviyelerini korumaktır. TfR ligandları, lipozomlar veya nanopartiküller gibi dağıtım sistemleri ve reseptöre özgü antikorlar bu yol aracılığıyla BBB'yi geçebilir.
Örneğin, radyoetiketli EGF-konjuge anti-sıçan transferrin antikorları, beyin tümörü görüntüleme için kullanılmıştır. Alzheimer hastalığı için TfR ve BACE1'i (-sekretaz-1) hedef alan bispesifik antikorlar üzerinde yapılan araştırmalar, TfR'ye daha yüksek afinitenin, daha fazla TfR'nin lizozomlara girmesine ve parçalanmasına yol açtığını buldu. Bu nedenle optimal TfR afinitesi, antikorların beyne etkili bir şekilde iletilmesi ve hedef bölgenin maruziyetinin arttırılması için çok önemlidir.
İnsülin Reseptörü (IR)
İnsülin reseptörü, karaciğerde ve bağırsaklarda yüksek düzeyde eksprese edilmesinin yanı sıra, BBB'de de mevcut olup, insülinin beyne girişinin ana yolu olarak hizmet eder. Benzer şekilde, diğer ilaçlar veya moleküller, ona bağlanabilmeleri koşuluyla, bu reseptör aracılığıyla potansiyel olarak beyne girebilir.
Örneğin, bir insülin reseptör antikoru ile konjuge edilmiş radyo-etiketli peptid A 1-40, konjuge olmayan antikorlarla karşılaştırıldığında al yanaklı maymunlarda beyin peptidi konsantrasyonunu arttırmıştır. Ek olarak, bir insülin reseptör antikoru ile konjuge edilmiş beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF), al yanaklı maymunlarda beyin konsantrasyonlarının arttığını gösterdi. Bu yaklaşım, bir lizozomal depo bozukluğu olan mukopolisakaridozun tedavisi için -L-iduronidazı beyne başarıyla iletti.
Düşük-Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü (LDLR)
Çok işlevli bir protein olan LDLR, beyin kılcal damarlarında ifade edilir. ApoB100 veya ApoE içeren LDL veya diğer lipoproteinler, LDLR'ye bağlanarak lipitlerin hücresel alımını kolaylaştırabilir. LDL reseptör yolu olarak bilinen bu süreç, büyük moleküllerin beyin endotel hücreleri boyunca taşınmasına izin verir.
Son araştırmalar, endojen lipoproteinlere gömülü OAT3 mRNA'yı hedefleyen kolesterol-konjuge siRNA'nın farelerde beyine başarılı bir şekilde siRNA ilettiğini ve beyin hastalıkları için potansiyel bir gen susturma yaklaşımı sağladığını göstermiştir.
Düşük-Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü-İlgili Protein 1 (LRP1)
Yapı ve işlev bakımından LDLR'ye benzeyen LRP1, A proteini, doku plazminojen aktivatörü, Apo-E2 ve Apo-E3 dahil olmak üzere ligandları BBB boyunca taşır. LRP1, beyinden A protein akışına aracılık eder ve bu da onu nörodejeneratif hastalık tedavisi için potansiyel bir hedef haline getirir.
Leptin Reseptörü (LepR)
167 amino asitten oluşan bir peptit hormonu olan Leptin, kavisli çekirdekteki leptin reseptörlerine bağlanarak ve transsitoz yoluyla KBB'yi geçerek vücut ağırlığını düzenler. Leptin reseptörlerinin hasar görmesi veya kaybı obeziteye yol açabilir. Araştırmacılar, kemirgenlerde, anahtar leptin dizisi amino asitleriyle konjuge edilmiş nanopartikülleri başarıyla beyne ulaştırmayı başardılar.
Gelişmiş Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü (RAGE)
35 kDa'lık bir immünoglobulin süper ailesi transmembran reseptörü olan RAGE, endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve nöronlar dahil olmak üzere çeşitli hücrelerde yaygın olarak eksprese edilir. RAGE, A proteini ile etkileşime girerek onun BBB boyunca taşınmasına aracılık eder. A proteininin akışını kolaylaştıran LRP1'den farklı olarak RAGE, A'yı çevreden beyne taşır.
Çöpçü Reseptörü (SR)
Makrofajlarda keşfedilen SR, değiştirilmiş LDL'nin alımına ve bozulmasına aracılık eder. SR, beyin mikrovasküler endotel hücrelerinde eksprese edilir ve süksinillenmiş proteinler gibi polianyonların emilimini kolaylaştırır. SR I ve II beyin mikrodamarlarında eksprese edilir ve SR I domuzlarda E vitamini alımına aracılık eder.
Çözüm
BBB, gerekli besin maddelerinin geçmesine izin verirken zararlı maddelerin girmesini önleyerek beyni korur. Reseptör-aracılı transitoz, biyolojik maddelerin beyne girmesi için potansiyel yollar sunar. Araştırmacılar, transferrin gibi ilgili reseptörleri birleştirerek veya reseptör- spesifik antikorlar ve peptitler geliştirerek, ilaç dağıtımı için bu yollardan yararlanabilirler. TfR ve IR, CNS ilaç dağıtımı için en çok çalışılan reseptörler olsa da, LRP1, LRP2, LepR, RAGE ve SR gibi diğer reseptörler de daha fazla zorluklara rağmen potansiyele sahiptir.
için ilaç geliştirmekMerkezi sinir sistemi hastalıklarıAlzheimer hastalığı ve gliomalar gibi durumların tedavisinde çok az ilerleme olmasına rağmen hala zor. Reseptör-aracılı transsitoz umut verici bir stratejidir ve dağıtım teknolojilerindeki ilerlemeler, CNS bozuklukları için yeni tedavilerin önünü açabilir.
Prisys Biotech gelişmiş çözümler sunuyorNHP hastalık modelleriaraştırma ve geliştirme çabalarınızı desteklemek için büyük hayvan farmakolojisi ve etkinlik çalışmalarında kapsamlı hizmetler. Kapsamlı deneyimimiz ve yenilikçi modellerimiz, sağlam ve öngörücü sonuçlar sağlayarak biyomedikal araştırmanızın çeviri potansiyelini artırır. Daha fazla ayrıntı için lütfen web sitemizi ziyaret edin.
