Klinik Olmayan Büyük Bir Hayvan Türü Olarak Mini Domuzların Fırsatları ve Zorlukları

Anatomik ve fizyolojik açıdan bakıldığında minyatür domuzlar, insanlarla önemli benzerlikler paylaşıyor.kardiyovasküler, idrar, dermatolojik ve sindirim sistemleri. Domuzlar ilaç etkinliğinde kullanıldıfarmakokinetik (PK)onlarca yıldır toksikoloji ve tıbbi cihaz değerlendirmesi. Bununla birlikte, geleneksel evcil domuzların büyük boyutları, idare edilmesi daha kolay, daha güvenli ve-daha uygun maliyetli olan daha küçük türlerin veya minyatür domuzların geliştirilmesinde operasyonel zorluklara yol açmıştır. Yaygın minyatür domuz ırkları arasında Yucatan, Hanford, Sinclair ve Göttingen bulunur. Ek olarak, insan ağır-zincir 1, 4 ve hafif-zincir κ genlerini taşıyan, genetiği değiştirilmiş minyatür domuzlar, tamamen insan veya insanlaştırılmış antikorlara yönelik immünojenisite risklerini azaltmak için geliştirilmiştir.

Köpeklerle karşılaştırıldığındainsan olmayan primatlar (NHP'ler)Sinomolgus maymunları gibi minyatür domuzların da klinik dışı ilaç geliştirmede kullanımı, öncelikle transdermal ilaç dağıtım çalışmaları için sınırlı olmuştur. 2010 gibi erken bir tarihte yapılan araştırmalar, klinik dışı toksikoloji çalışmalarında minyatür domuzların köpeklerin veya NHP'lerin yerini alabileceğini öne sürdü. 2014 yılına gelindiğinde bunların kullanımı öncelikli olarak küçük-molekül transdermal dağıtım ve kardiyovasküler güvenlik değerlendirmeleriyle sınırlıydı. Biyolojiklerdeki sınırlı uygulama, arka plan verilerinin, reaktiflerin, biyobelirteçlerin eksikliğine ve gelişimsel toksisite çalışmalarında sınırlı uygulanabilirliğe bağlanabilir.

Ancak 2020'de yapılan bir anket, şirketlerin %80'inin minyatür domuzları küçük-moleküllü klinik dışı güvenlik testleri için değerlendirdiğini ve birçoğunun bunların biyolojik projelerde kullanımını da değerlendirdiğini ortaya çıkardı. COVID-19 salgını, NHP tedariki ve maliyetindeki zorlukların yanı sıra minyatür domuzlara olan ilginin artmasına da dikkat çekti. 2022'de FDA, bilimsel olarak gerekçelendirilmesi halinde genel toksikoloji çalışmaları için alternatif kemirgen olmayan türler öneren kılavuzlar yayınladı. Hayvan etiği açısından bakıldığında minyatür domuzlar da NHP'lere göre tercih edilen bir seçimdir.

Güncel Trendler ve Sektör Görüşleri

Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmaMinidomuzların Klinik Dışı Farmasötik Geliştirmede Kullanımına İlişkin Fırsatlar ve Zorluklar2017-2022 yılları arasında 21 şirkete anket yaptı. Bulgular, şirketlerin yaklaşık %50'sinin farmakodinamik çalışmalarda minyatür domuzları kullandığını, %75'ten fazlasının ise bunları PK ve toksikoloji çalışmalarında kullandığını gösterdi-daha önceki araştırmalara kıyasla önemli bir artış.

Minyatür domuzlar ağırlıklı olarak küçük-molekül araştırmalarında kullanılır, bunu peptitler ve küçük proteinler takip eder ve en az da büyük proteinler veya antikor ilaçlarında kullanılır.

Minyatür domuzlarla ilgili temel zorluklar şunlardır:

• Test Makalesi Gereksinimleri:Minyatür domuzlar, doz-aralığı bulma ve IND-etkinleştirme çalışmaları için Beagle köpeklerine kıyasla %60 daha fazla test makalesine ihtiyaç duyar; uzun vadeli toksikoloji çalışmaları için ise iki katına kadar-iki kat daha fazla test makalesine ihtiyaç duyarlar. Ancak birçok proje için yeterli klinik numune hazırlığı nedeniyle bu durum engelleyici değildir.

• Spesifik Reaktiflerin Eksikliği:İmmün toksisite veya moleküler patoloji çalışmaları için reaktiflerin azlığı, değerlendirmeleri geciktirebilir, ancak şirketler giderek minyatür domuzlara özel reaktifler geliştiriyor.

• Arka Plan Veri Eksikliği:Minyatür domuzlara ilişkin geçmiş kontrol verileri köpeklere veya sinomolgus maymunlarına göre daha az kapsamlıdır. Ancak minyatür domuzların kullanımının artması bu sorunu giderek hafifletiyor.

• Plasental Transfer Zorlukları:Minyatür domuzlarda büyük moleküller genellikle plasentadan geçemiyor, bu da üreme toksisitesi çalışmalarını karmaşık hale getiriyor. Potansiyel çözümler arasında genetiği değiştirilmiş kemirgenlerdeki çalışmalar veya alternatif moleküler yaklaşımlar yer alıyor.

Avantajları

Zorluklara rağmen minyatür domuzlar birçok avantaj sunuyor:

• Fizyolojik Benzerlikler:Kardiyovasküler, metabolik, dermatolojik ve gastrointestinal sistemleri insanların sistemlerini yakından taklit eder ve bu da onları çeşitli insan hastalıkları çalışmaları için uygun kılar.

• Etik Hususlar:Minyatür domuzlar, NHP'lere kıyasla etik açıdan daha kabul edilebilirdir.

• Juvenil Toksikolojide Pratiklik:Daha büyük yavru boyutları ve daha hızlı cinsel olgunlukları (4-7 ay) hamile hayvanlara olan talebi azaltır.

• Yeni Terapilerde Uygulama:Minyatür domuzlar, kalp ve deri nakli de dahil olmak üzere insan organ nakli denemelerinde başarıyla kullanıldı.

Klinik dışı çalışmalarda minyatür domuzların birçok başarılı uygulaması, onların çok yönlülüğünü vurgulamaktadır:

• Ateroskleroz için Küçük-Moleküllü İlaç:Beagle köpeklerinin türe özgü faktörlere bağlı olarak adrenal kortikal atrofi göstermesi ve sinomolgus maymunlarının yeterli düzeyde maruziyet sağlayamaması üzerine, düzenleyici onay alınarak birincil kemirgen olmayan tür olarak minyatür domuzlar kullanıldı.

• Çift-İşlevli İnsülin/PCSK9 İnhibitörü:Minyatür domuzlar, sinomolgus maymunlarına göre daha iyi tolerans ve daha yüksek maruziyet göstererek toksikoloji çalışmaları için tercih edilen tür haline geldi.

• Rekombinant Protein Tedavisi:Minyatür domuzlar, insanlara ve kemirgenlere benzer farmakolojik aktivite göstererek, düzenleyici incelemelere rağmen birincil kemirgen olmayan tür olarak seçilmelerini destekledi.

Çözüm

Minyatür domuzların daha yüksek test makalesi gereksinimleri ve sınırlı geçmiş veriler gibi sınırlamaları olsa da, insanlarla olan fizyolojik benzerlikleri ve pratik avantajları, onları klinik dışı araştırmalarda umut verici bir alternatif haline getiriyor. Minyatür domuzlar için sağlam bir araştırma platformu oluşturmak, rekabet avantajı sağlayabilir ve gelecekte daha geniş çapta benimsenmesinin önünü açabilir.