2018 yılında FDA, kalıtsal transtiroksin-aracılı amiloidozun neden olduğu polinöropatinin tedavisi için lipit nanopartiküllerine (LNP'ler) - SiRNA Patiiran (ONPATTRO; Alnylam) - dayalı ilk gen ilacını onayladı. LNP'ler onlarca yıldır dağıtım araçları olarak kapsamlı bir şekilde araştırılıyor, ancak son zamanlarda mRNA'yı dağıtma kapasitesine sahip bir teknik platform olarak büyük ilgi gördüler.
LNP'ler tipik olarak dört bileşenden oluşur: katyonik veya iyonize lipitler, kolesterol, yardımcı lipitler ve polietilen glikol lipitler. Bu bileşenler, küçük moleküller, peptitler ve nükleik asitler de dahil olmak üzere çeşitli ilaçların kapsüllenmesine olanak tanır, bunları enzimler tarafından bozulmaya karşı korur ve hücre zarlarından taşınmalarını kolaylaştırır. LNP'ler aynı zamanda tekrarlanan ve anında uygulamayı da destekler ve bunların güvenliği, COVID-19 aşılarının yaygın kullanımıyla doğrulanmıştır. Üstelik ilaç firmaları salgın sırasında yeterli LNP üretim kapasitesi kurmuş durumda.
LNP'ler yeni ortaya çıkan gen ilaçlarının geliştirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Potansiyel etki mekanizmalarına bağlı olarak, gen ilaçları dört türe ayrılabilir: 1) spesifik genleri veya mRNA kodlayan genleri içeren viral vektörleri iletmek için LNP'lerin kullanımını içeren gen eklenmesi veya ikamesi; 2) hepatosit hedefleyici ligand GalNac (N-asetilgalaktozamin) ile birleştirilmiş siRNA'yı veya siRNA'yı kapsülleyen LNP'leri içeren gen ekspresyon kontrolü; 3) CRISPR-Cas9 gen düzenleme sisteminin bileşenlerini sağlamak için viral vektörleri veya LNP'leri kullanan gen düzenleme; ve 4) LNP'ler veya polimer nanopartiküller içinde kapsüllenmiş mRNA aşıları gibi DNA veya RNA aşıları.
LNP'lerin gen ilaçlarının in vivo gelişimindeki mevcut ve gelecekteki önemini anlamak için, dünya çapında klinik ve onaylanmış gen ilacı hatlarına ilişkin kamuya açık bilgiler üzerinde kapsamlı bir analiz yapıldı. Bu analiz, Aralık 2021 itibarıyla 273 şirketten 538 varlığı kapsamakta olup, LNP'lerin 2021'den 2036'ya kadar LNP'leri temel alan küresel gen ilaçları pazarına ve tüm geliştirme hattına ne ölçüde nüfuz ettiğini değerlendirmektedir.
Dört tip gen ilacı arasında LNP'ler, nükleik asit- bazlı aşılarda ve gen düzenlemede %7'lik bir oranla en yüksek ortalama penetrasyon oranını (yani, bu modeli kullanan varlıkların yüzdesini) sergiler. Bu bulgu, bu bağlamlarda daha büyük nükleik asitlerin iletilmesi sırasında GalNAc birleştirmenin zorluğunu yansıtmaktadır. Adeno-ilişkili virüs (AAV)-bazlı dağıtım daha fazla fayda sunduğundan, LNP'lerin gen eklenmesi veya ikame edilmesindeki geçirgenliği nispeten düşüktür. Ek olarak GalNAc eşleşmesinden kaynaklanan rekabet nedeniyle gen ekspresyonu kontrolü en düşük geçirgenliği sergiler. Genel olarak, LNP'ler tarafından başlatılan gen ilacı hattı, öncelikli olarak faz I klinik denemelerinde ağırlıklı olarak DNA ve RNA aşılarına odaklanmaktadır.
LNP-destekli gen ilaçlarının mevcut pazar büyüklüğünün yaklaşık 51 milyar dolar olduğu tahmin ediliyor. Bu büyük ölçüde, iki COVİD-19 mRNA aşısından elde edilen gelirden kaynaklanıyor ve Onpattro bunların dışındaki tek ürün. Kısa vadede, COVID-19 mRNA aşılarından elde edilen gelirin azalması nedeniyle pazar büyüklüğü küçülebilir. Bununla birlikte, gen ilacı hattı olgunlaştıkça şirketlerin LNP inovasyonuna daha fazla yatırım yapacakları ve bunun da pazarın büyümesine yol açacağı öngörülüyor. 2036 yılına gelindiğinde LNP gen ilacı pazarının 48 milyar dolara yükseleceği öngörülüyor.
Önümüzdeki on yılda, COVID-19 bağlamında mRNA aşıları ve yardımcı{0}}uyarıcıların satışının LNP pazarına büyük ölçüde hakim olması bekleniyor. Intellia Therapeutics ve Beam Therapeutics gibi şirketlerin ürünlerinin onaylanmasıyla in vivo gen düzenlemenin bir miktar pazar payı kazanması bekleniyor.
LNP'ler gen ilaçları, özellikle de mRNA aşıları için temel bir araç olarak hizmet etmeye devam edecek. LNP'lerin aşıların ötesinde daha geniş çapta uygulanması, şirketlerin lipitleri karaciğer dışındaki belirli organlara göre uyarlama becerisine bağlı olacaktır. Gen ilacı geliştirmede LNP'lerin daha geniş çapta benimsenmesini kolaylaştırabilecek diğer faktörler arasında, daha büyük genleri, özellikle de birçok AAV vektörü için paketleme sınırı olan 5kB'yi aşan boyutları kapsülleme kapasitesi yer almaktadır.
Mevcut nesil LNP'ler klinik doğrulamadan geçmiş ve mRNA aşılarında yaygın olarak kullanılmış olsa da, dağıtım verimliliği, immünojenite, raf ömrü ve diğer uygulama maliyetleri açısından sınırlamalar vardır. Yeni nesil LNP'ler, bu sınırlamaları gidermek için yeni -lipit olmayan bileşenleri (füzyon proteinleri ve polimerler gibi) kullanabilir. Özetle, LNP'ler, uzun-vadeli temel ilaç dağıtım sistemine dönüşme potansiyeline sahiptir ve gen tıbbı alanında kapsamlı uygulama olanakları sunar.
