I. giriiş
Güvenlilik farmakolojisi araştırması kavramı ilk olarak Ocak 1997'de ICH tarafından yayınlanan "Klinik Araştırmaları Desteklemek için Klinik Dışı Güvenlik Çalışmalarının Zamanlaması" (M3 yönergeleri) ve "Biyoteknoloji-Türetilmiş Farmasötiklerin Klinik Öncesi Güvenlik Değerlendirmesi" (S6 yönergeleri)'nde ortaya çıkmıştır. Bu yönergeler, ilaçların insanlarda yapılan klinik deneylerini desteklemek için güvenlilik farmakolojisi çalışmalarını gerektirir. Ek olarak, 2001 yılında ICH tarafından formüle edilen S7A kılavuzu, klinik önemi olan ilaçların güvenliğinin değerlendirilmesinin önemini vurguladı.
Güvenlik farmakolojisi öncelikle, ilaçlar terapötik dozlarda veya bu dozların üzerinde uygulandığında ana organ ve sistemlerin fizyolojik fonksiyonları üzerindeki potansiyel beklenmeyen olumsuz etkileri araştırır. Bu, gerektiğinde yürütülen ek veya tamamlayıcı güvenlik farmakolojisi çalışmaları ile ilaçların merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerindeki etkilerinin gözlemlenmesini içerir.
Güvenlilik farmakolojisi araştırması, ilaçlara verilen advers reaksiyonları belirlemeye ve böylece genel farmakolojiyi güvenlik değerlendirmelerine dahil etmeye odaklanır. Uluslararası düzeyde genel farmakoloji, ilaç güvenliği değerlendirmesinin ayrılmaz bir bileşeni olarak sınıflandırılmıştır.
II. Amaç ve Önem
Güvenlilik farmakolojisi araştırmasının amaçları aşağıdaki hususları içerir:
Ben. İlaçların insan güvenliğiyle ilgili-beklenmeyen farmakolojik etkilerinin belirlenmesi.
ii. Toksikoloji ve/veya klinik çalışmalarda gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarının ve/veya patofizyolojik etkilerin değerlendirilmesi.
iii. Advers ilaç reaksiyonlarının gözlemlenen ve/veya tahmin edilen mekanizmalarının incelenmesi.
Güvenlilik farmakolojisi araştırmaları yoluyla ilaçların kapsamlı farmakolojik etkilerine ilişkin temel bir anlayış elde edilebilir. Genel toksisite gözlemlerinin sınırlamalarını tamamlayarak özellikle merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sisteminin fizyolojik göstergelerindeki fonksiyonel değişikliklerin anlaşılmasını sağlar. Bu preparat, yeni bir ilaç klinik deneylere girmeden önce terapötik etkilerin ötesinde advers reaksiyonların tespitini maksimuma çıkarır.
III.İlkeler ve Gereksinimler
İlaçların klinik öncesi güvenlik değerlendirmesinin önemli bir bileşeni olan güvenlilik farmakolojisi araştırmaları, insanlarda yapılan klinik çalışmalarda yeni ilaçların potansiyel advers reaksiyonlarını değerlendirmek ve tahmin etmek için öncelikle deneysel hayvan modellerini ve in vitro yöntemleri kullanır. ICH tarafından formüle edilen S7A yönergelerine uygun olarak aşağıdaki noktalar ilkelerini özetlemektedir:
i.Temel İlkeler
1. Deneysel Yönetim
İlaçların güvenlik değerlendirme çalışmaları İyi Laboratuvar Uygulamaları (GLP) düzenlemelerine uygun olmalıdır. Genel farmakoloji çalışmaları güvenlik değerlendirmelerine dahil edildiğinden GLP uyumu esastır. Önemli sistem güvenliliği farmakolojisi çalışmaları için, ilave veya destekleyici çalışmalarda GLP standartlarına uyumun en üst düzeye çıkarılması gerekmektedir. Bununla birlikte, güvenlilik farmakolojisi araştırmasının geniş kapsamı ve hayvanlar ve in vitro testler de dahil olmak üzere birden fazla alet ve biyolojik malzemeye duyulan gereksinim gibi karmaşık deney koşulları nedeniyle, GLP gerekliliklerinin karşılanmasının zor olduğu durumlarda bile uygun deneysel yönetim ve verilerin korunması sağlanmalıdır.
2. Deneysel Tasarım
Tedavi dışı faktörlerden kaynaklanan etkileşimi etkili bir şekilde ortadan kaldırmak ve bilimsel titizliği sağlamak için deneysel tasarım, "özel analiz gerektiren belirli konular" ilkesine bağlı kalarak rastgelelik, kontroller ve tekrarlama ilkelerini takip etmelidir.
3. Deneysel Yöntemler
Deneysel yöntemler ilacın özelliklerine ve klinik hedeflere göre rasyonel olarak seçilmelidir. Bilimsel ve etkili bir şekilde yeni teknolojiler ve yöntemler de dahil olmak üzere uluslararası kabul görmüş yöntemler kullanılmalı ve gözlem göstergeleri mümkün olduğunca nesnel olarak ölçülmelidir.
4. Aşamalı Çalışmalar
Güvenlilik farmakolojisi araştırması, yeni ilaç araştırma ve geliştirme sürecinin tamamı boyunca yürütülmeli ve aşamalar halinde yürütülebilir. İlaçların merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerindeki etkilerini değerlendiren temel kombinasyon deneyleri, ilaçlar klinik çalışmalara girmeden önce tamamlanmalıdır. Ek veya tamamlayıcı güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, üretim onayından önce tamamlanabilir.
5. Güvenlilik Farmakolojisi Çalışmalarından Muaf Olan İlaçlar
A. Dermatolojik veya oftalmik ilaçlar gibi, belirgin farmakolojik etkileri olan ve sistemik kan konsantrasyonları düşük veya diğer organlarda minimal dağılıma sahip, lokal olarak etkili ilaçlar.
B. Yalnızca ilerlemiş kanser hastalarının tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçlar, yeni etki mekanizmalarına sahip olanlar hariç olmak üzere, ilk klinik kullanımdan önce güvenlik farmakolojisi çalışmalarından muaf tutulabilir.
C. Yeni tuz formülasyonları gibi benzer farmakolojik ve farmakokinetik profillere sahip diğer ilaçların güvenlilik farmakolojisi çalışmalarından muaf tutulması düşünülebilir.
ii. Temel Gereksinimler
1. Test Maddeleri
Güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına yönelik test maddeleri, istikrarlı üretim süreçlerine uygun olarak hazırlanmalı ve kalite standartlarını karşılamalıdır. Bu maddeler ideal olarak farmakolojik veya toksikolojik çalışmalarla tutarlı olmalı ve üretim biriminin kendi-denetim raporlarıyla birlikte sunulmalıdır.
2. Deneysel Sistemler
Bilimsel olarak geçerli bilgi elde etmek için en uygun hayvanlar veya diğer deney sistemleri seçilmelidir. Deneysel sistemleri seçerken göz önünde bulundurulacak faktörler arasında farmakolojik yanıtlar, test maddesinin farmakokinetik özellikleri, test hayvanlarının türü, türü, cinsiyeti ve yaşının yanı sıra deney sistemlerinin duyarlılığı, yanıt verebilirliği ve tekrarlanabilirliği ile test maddesine ilişkin arka plan bilgileri yer alır. Belirli hayvanların/modellerin ve deney sistemlerinin seçilmesinin nedenleri açıklanmalıdır.
A. Yaygın deney hayvanları arasında fareler, sıçanlar, kobaylar, tavşanlar ve köpekler bulunur. Ağrı ve rahatsızlıkların en aza indirilmesine yönelik çaba gösterilerek in vivo çalışmalarda bilinçli hayvanlar tercih edilmektedir. Anestezi gerekliyse, anestezik ajanların seçimine ve anestezi derinliğine dikkat edilmelidir.
B. Yaygın in vitro sistemler izole edilmiş organları ve dokuları, hücreleri, organelleri, reseptörleri, iyon kanallarını ve enzimleri içerir. In vitro sistemler, test maddelerinin aktivite özelliklerinin araştırılması veya in vivo deneylerde gözlemlenen farmakolojik mekanizmaların incelenmesi gibi destekleyici çalışmalar için kullanılabilir.
3. Örneklem Boyutu ve Kontroller
Deney sonuçlarını bilimsel olarak yorumlamak ve istatistiksel gereksinimleri karşılamak için grup sayısı ve grup başına hayvan veya in vitro örnek sayısı yeterli olmalıdır. Genel olarak fare ve sıçan gibi küçük hayvanların her bir grubunda 10'dan, köpek gibi büyük hayvanların ise grup başına 6'dan az olmaması gerekir. Genellikle erkek ve dişi hayvanların eşit dağılımı gerekir. Deneysel tasarımlar uygun negatif ve pozitif kontrolleri içermelidir.
4. Yönetim Yolları
Bütün-hayvan deneylerini tasarlarken, uygulama yolu ideal olarak amaçlanan klinik yola karşılık gelmelidir. Birden fazla klinik yol mümkünse her yol buna göre değerlendirilmelidir. Farklı uygulama yollarının kullanılmasının nedenleri açıklanmalıdır.
5. Dozaj veya Konsantrasyon:
A. İn Vivo Çalışmaları: Güvenlik farmakolojisi çalışmaları, advers reaksiyonların doz-yanıt ilişkilerini kurmalıdır. Mümkün olduğunda, zaman-yanıt ilişkileri de (advers reaksiyonların başlangıcı ve süresi gibi) incelenmelidir. Güvenlilik farmakolojisindeki dozlar, önemli farmakolojik etkilerin etkili dozlarını veya terapötik aralıklarını içermeli veya aşmalıdır. Güvenlik farmakolojisi çalışmalarında advers reaksiyon sonuçları eksikse, deneyin en yüksek dozu, benzer uygulama yolları ve doz rejimleri ile diğer toksisite testlerinde üretilenlere benzer orta derecede advers reaksiyonlar üretecek bir seviyeye ayarlanmalıdır. Güvenlilik farmakolojisi testlerinde kısıtlı dozda advers reaksiyonlar gözlenmiyorsa tek doz kullanılabilir.
B. İn Vitro Çalışmalar: Test maddelerinin konsantrasyon-tepki ilişkileri belirlenmelidir. Önemli bir etki gözlenmezse seçilen konsantrasyon aralığı gerekçelendirilmelidir.
6. Dozaj Sıklığı ve Gözlem Süresi
Tek-doz uygulaması genellikle tercih edilir. Bununla birlikte, test maddesinin uygulamadan sonra etkili hale gelmesi zaman alırsa veya tekrarlanan-klinik dışı-doz çalışmalarında ve/veya klinik çalışmalarda güvenlik sorunları ortaya çıkarsa, dozlama sıklığı belirli koşullara göre makul şekilde tasarlanmalıdır. Gözlem zaman noktaları ve süresi, test maddesinin, deney hayvanlarının ve klinik çalışma protokollerinin farmakodinamiği ve farmakokinetiğine göre seçilmelidir.
7. Veri İşleme ve Sonuçları
Değerlendirme, deneysel verilerin niteliksel ve niceliksel analizi için uygun istatistiksel yöntemler kullanılarak ayrıntılı deneysel kayıtlara dayanmalıdır. İstatistiksel sonuçların kapsamlı değerlendirmesi, farmakolojik, toksikolojik, farmakokinetik ve diğer araştırma verileriyle birlikte yürütülmeli, bu farmakolojik etkilerin klinik önemi analiz edilmeli ve klinik araştırma tasarımı için öneriler sağlanmalıdır.
IV.Çözüm
Güvenlilik farmakolojisi araştırması, ilaçların klinik araştırmalara girmeden önce güvenliğinin ve etkinliğinin sağlanmasında çok önemli bir rol oynar. ICH tarafından sağlananlar gibi düzenleyici kılavuzlarda belirtilen yerleşik prensiplere ve gereksinimlere bağlı kalmak, güvenlik farmakolojisi çalışmalarının bilimsel titizliğini ve güvenilirliğini sağlar ve sonuçta hasta kullanımına yönelik güvenli ve etkili farmasötiklerin geliştirilmesine katkıda bulunur.
