Klinik Öncesi Hayvan Çalışmaları (2) - Uygulama Yolları ve Hacimleri

İlaçların farmakokinetiği, özellikle oral uygulama için farklı hayvan türleri arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Aşağıdaki tablo türler arasındaki gastrointestinal fizyolojik farklılıkları vurgulamaktadır; pH önemli bir faktördür. Örneğin köpekler, açlık ve tokluk durumları arasında mide suyunda önemli bir pH değişimi sergiler. Birçok bileşik iyonlaşabilir ve çözünürlükleri pH ile değişir. Örneğin, bir sodyum tuzu bir çözücü içinde yüksek çözünürlüğe sahip olabilir ancak midenin asidik ortamında çökelmeye ve emilimin azalmasına neden olacak şekilde çözünürlüğü düşük olan serbest bir forma ayrışabilir. İnsan mide pH'ı nispeten düşüktür ve çökeltme deneylerinde simüle edilmiş insan mide suyunun kullanılması, hayvan çalışmalarına uygulandığında sonuçları yanıltıcı olabilir. Örneğin, bir sodyum tuzu pH 1,2'de çökebilir ancak pH 4 veya daha yüksek olduğunda çökemez.

1. Yönetim Yolları

Farklı uygulama yolları, uygun dozaj formlarının ve solvent limitlerinin seçilmesi gibi özel formülasyon geliştirme stratejileri gerektirir. Klinik öncesi denemelerde, küçük molekül uygulama yöntemleri arasında süspansiyonlar ve solüsyonlar (hem yağ-bazlı hem de su-bazlı) yer alır. Oral uygulama her iki formu da kullanabilirken, intravenöz (IV) enjeksiyon tipik olarak solüsyonlar gerektirir. Yaygın uygulama yolları şunları içerir:

1.Gastrointestinal Yönetim: Buna oral, dil altı ve rektal yollar dahildir.

• Sözlü Uygulama: Genellikle tabletler, kapsüller ve granüllerin kullanıldığı en yaygın, güvenli, kullanışlı ve ekonomik yöntem. Klinik öncesi çalışmalarda sıklıkla solüsyonlar veya süspansiyonlar kullanılır. Bununla birlikte, bazı ilaçların fizikokimyasal özellikleri, gastrik mukozal tahriş veya sindirim enzimleri ve mide asidi tarafından bozunması nedeniyle biyoyararlanım ve etkinliğin azalması nedeniyle emilimi zayıftır. Yiyecekler aynı zamanda ilacın emilimini de etkileyebilir ve çalışmalarda dikkate alınmalıdır. Deney hayvanları için, oral uygulama yöntemleri arasında doğrudan oral (ilaçların su veya yem içinde gönüllü alım için karıştırılması) ve gavaj (ilaç solüsyonunun veya süspansiyonunun doğrudan mideye iletilmesi için bir sonda iğnesinin kullanılması) yer alır. Doğrudan oral uygulama basittir ancak bireysel alım farklılıkları nedeniyle daha az kesindir ve bu da onu daha az yaygın olarak kullanılmasını sağlar. Sondayla beslenme hassastır, doz kontrolüne izin verir ve klinik ağızdan uygulamayı daha iyi simüle eder, bu da onu araştırmacıların uzmanlaşması gereken yaygın olarak kabul edilen bir teknik haline getirir.
• Dilaltı Uygulaması: Oral mukoza sınırlı bir emici yüzeye sahip olsa da, hızlı terapötik etkiler için dil altında hızla emilen nitrogliserin gibi bazı ilaçlar için önemlidir.
• Rektal Uygulama: Hastalar kusarken veya bilinci kapalıyken kullanılan rektal uygulama, ilacın yaklaşık %50'sinin karaciğeri atlamasına olanak tanıyarak ilk-geçiş metabolizmasını önler. Pediatrik ilaçlarda da yaygındır. Ancak rektal emilimin genellikle düzensiz ve eksik olması kullanımını sınırlamaktadır.

2.Enjekte Edilebilir Uygulama: Buna intravenöz, intramüsküler ve deri altı enjeksiyonlar dahildir.

• İntravenöz Enjeksiyon: İlacın doğrudan kan dolaşımına enjekte edilmesi, diğer yöntemlerle eşi benzeri olmayan hızlı ve doğru terapötik seviyelere ulaşır. Bununla birlikte, yüksek konsantrasyonların hızlı bir şekilde uygulanması olumsuz reaksiyon risklerini artırabilir ve bu nedenle dikkatli solvent kullanımı gerektirir.
• Kas İçi Enjeksiyon: Suda-çözünebilen ilaçlar hızla emilir; yağ-bazlı çözeltiler ve bazı tahriş edici maddeler için uygundur.
• Derialtı Enjeksiyon: Aksi takdirde şiddetli ağrıya ve doku nekrozuna neden olabileceği için-tahriş edici olmayan ilaçlar için uygundur. Deri altı emilimi tipik olarak yavaş ve tutarlıdır ve uzun süreli etkiler sağlar.

3.Solunum Yönetimi: Gazların veya uçucu ilaçların solunması, geniş yüzey alanı nedeniyle hızla kan dolaşımına girerek akciğer epiteli ve solunum mukozası yoluyla emilimine izin verir. Doğrudan akciğer tedavisi için solüsyonlar nebülize edilebilir. Başlıca dezavantajları dozaj kontrol zorlukları ve karmaşıklığıdır.

4.Transdermal Uygulama: Çok az sayıda ilaç sağlam deriye hızla nüfuz edebilir, ancak deriden emilim genellikle kaplanan yüzey alanı ve ilacın lipid çözünürlüğü ile orantılıdır. Epidermis bir lipit bariyeri görevi görür, ancak birçok çözünen madde dermisten serbestçe geçer. Hasarlı cilt emilim oranlarını önemli ölçüde artırır.

Genel olarak, oral uygulama en ekonomik ve yaygın olarak kullanılan yöntemdir. Prensip, özellikle geleneksel tıp enjeksiyonlarında, mümkün olduğunda ağızdan, gerekirse kas içine ve intravenöz enjeksiyonları dikkatli bir şekilde tercih etmektir. Klinik öncesi çalışmalarda oral ve intravenöz yollar önceliklidir. Aşağıdaki tablo, en çok kullanılan PO (oral) ve IV (intravenöz) olmak üzere, yaygın uygulama yollarını ve kısaltmalarını listelemektedir.

2.Yönetim Hacmi

Test türleri arasında mide kapasitesindeki farklılıklar maksimum oral doz hacmini sınırlar. Aşırı hacimler ağrıya, heyecana, fizyolojik değişikliklere (elektrolit dengesizlikleri, artan kan basıncı ve solunum oranları gibi) ve anormal emilime neden olabilir. Aşağıdaki tablo farklı türler ve uygulama yolları için hacim kılavuzlarını sağlar. Oral uygulama için, hem fareler hem de sıçanlar 10 mL/kg'a kadar tolere ederken, köpekler ve maymunlar 5 mL/kg'a kadar tolere edebilir. Genel olarak daha büyük hayvanlar uygulama hacimleri ve yardımcı maddeler açısından daha düşük toleransa sahiptir. Formülasyon geliştirmede konsantrasyon ve hacim dengelenmelidir. Örneğin yardımcı madde içeriği yüksekse dozu korurken hacmi azaltmak gerekli olabilir. Tipik olarak dozlar, vücut ağırlığına göre uygulanan miktarı gösterecek şekilde mg/kg cinsinden ifade edilir. Örneğin, hacmi 10 mL/kg olan sıçanlarda 100 mg/kg'lık bir doz, 10 mg/mL'lik bir çözelti konsantrasyonu gerektirir.