İnhalasyon, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunum yolu hastalıkları için birincil uygulama yoludur çünkü sistemik maruziyeti azaltırken ilaçları doğrudan akciğere iletir. Oral veya enjekte edilebilir ilaçların aksine, inhale tedaviler esas olarak lokal pulmoner etki için tasarlanmıştır, bu nedenle farmakokinetik değerlendirme yalnızca plazma konsantrasyonlarından ziyade akciğer maruziyetine odaklanmalıdır. Temel olarak sistemik ilaç düzeylerine dayanan geleneksel FK çalışmaları, lokal etkinliği küçümseyebilir ve pulmoner toksisite risklerini gözden kaçırabilir. Bu nedenle, inhale ilaç geliştirme, ilacın solunum yolu içinde birikmesini, kalış süresini, dağılımını, emilimini ve temizlenmesini doğrudan değerlendiren pulmoner-merkezli bir FK çerçevesi gerektirir.
Pulmoner doğum çoklu formülasyona, fizyolojik ve fizikokimyasal faktörlere bağlıdır. İnhale ilaçlar genellikle parçacık boyutuna, inhalasyon akışına ve hava yolu anatomisine bağlı olarak trakea, bronşiyoller veya alveollerde biriken aerosoller veya kuru tozlar halinde verilir. Aerodinamik çapı 5 µm'nin altında olan partiküller genellikle alt solunum yollarına ve alveollere ulaşmaya daha uygundur. İlaç çözünürlüğü, lipofiliklik, aerosolizasyon özellikleri ve epitelyal geçirgenlik de ilacın hedef hücrelere ne kadar etkili bir şekilde ulaştığını etkiler. Birikmeden sonra, inhale edilen ilaçlar akciğer astar sıvısında çözünmeli, epitel bariyerini geçmeli ve makrofaj fagositozu, mukosiliyer taşınma, lenfatik drenaj ve pulmoner kılcal damarlara emilim gibi lokal temizleme mekanizmalarından kaçınmalı veya bunlara maruz kalmalıdır. Bu süreçler lokal ilaç maruziyetini belirler ve plazma PK verileriyle doğru şekilde yansıtılamayabilir.
Plazma konsantrasyonları yalnızca sistemik dolaşıma giren inhale ilacın fraksiyonunu temsil ettiğinden, pulmoner ilaç dağılımı hakkında sınırlı bilgi sağlar. Akciğer dokusu ve epitelyal astar sıvısı konsantrasyonları, özellikle dozlamadan kısa bir süre sonra, plazma seviyelerinden çok daha yüksek olabilir ve lokal akciğer metabolizması veya hızlı pulmoner klirens, sistemik maruz kalma ile lokal etki arasındaki ilişkiyi daha da zayıflatabilir. Bu sınırlamaları gidermek için alternatif pulmoner PK yöntemleri giderek daha fazla kullanılmaktadır. Akciğer dokusu örneklemesi bölgesel ilaç dağılımını ve tutulmasını ölçebilirken, bronkoalveolar lavaj sıvısı analizi pulmoner astar ortamı ve inflamatuar belirteçler hakkında bilgi sağlar. PET ve SPECT görüntüleme, akciğer dağılımının-invazif olmayan bir şekilde görüntülenmesine olanak tanır ve pulmoner mikrodiyaliz, akciğer dokusunda zaman içinde bağlanmamış ilaç konsantrasyonlarını ölçebilir. Her yöntemin sınırlamaları vardır, bu nedenle pulmoner PK değerlendirmesi sıklıkla birden fazla yaklaşımın birleştirilmesini gerektirir.
Hayvan modelleri klinik öncesi pulmoner PK çalışmaları için vazgeçilmezdir, ancak çeviri değerleri türlere göre değişir. Kemirgenler erken tarama, mekanik araştırma ve formülasyon geliştirme için faydalıdır, ancak hava yolu yapısındaki, solunum hızındaki ve birikim modellerindeki farklılıklar, insanlara doğrudan aktarımı sınırlamaktadır. Kobaylar, hamsterler, köpekler ve tavşanlar hava yolu reaktivitesi, inflamasyon, akciğer fonksiyonu veya inhalasyon toksikolojisi çalışmalarını destekleyebilir ancak yine de temel anatomik ve fizyolojik özellikler bakımından insanlardan farklıdırlar. Sinomolgus ve rhesus makakları gibi insan olmayan primatlar, akciğer anatomileri, hava yolu dallanmaları, solunum fizyolojileri, mukosiliyer temizlemeleri ve bağışıklık tepkileri insanlara daha yakın olduğu için en yüksek çevirisel alakayı sağlarlar. NHP çalışmaları maliyetli olmasına ve özel etik ve operasyonel kontroller gerektirmesine rağmen, karmaşık inhale formülasyonlar, uzun-dönemli dağıtım çalışmaları, inhalasyon toksikolojisi, pulmoner doku tutulumu, lokal etkinlik ve toksisite değerlendirmesi açısından özellikle değerlidir.
İnhale ilaçların başarılı klinik çevirisi, hayvan modellerinden, özellikle NHP'lerden elde edilen pulmoner PK verilerinin, PK/PD ilişkileri, toksisite son noktaları, PBPK modellemesi ve mümkün olduğunda sınırlı klinik örnekleme veya görüntüleme ile entegre edilmesini gerektirir. İnsan akciğerindeki ilaç konsantrasyonlarının doğrudan ölçümü teknik ve etik açıdan zor olduğundan, PET veya SPECT görüntüleme, BALF veya balgam örneklemesi ve fizyolojik temelli modelleme gibi araçlar klinik öncesi ve klinik veriler arasında köprü kurulmasına yardımcı olabilir. Gelecekte inhale ilaç geliştirme çalışmaları, akciğer dokusu AUC'si, BALF konsantrasyonları ve akciğerde kalma süresi gibi standartlaştırılmış pulmoner PK son noktalarını oluşturmalıdır; -invazif olmayan ve kantitatif akciğer maruz kalma teknolojilerini iyileştirecek; ilgili büyük hayvan modellerini kullanarak formülasyon ve cihaz geliştirmeyi optimize etmek; ve pulmoner maruziyeti doğrudan etkinlik ve toksisite sonuçlarıyla ilişkilendirin. Genel olarak, inhale ilaç gelişimi, sistemik maruziyete- dayalı bir paradigmadan, pulmoner lokal maruziyete- dayalı bir çerçeveye doğru kaymaktadır.
