İlaç güvenliğinin sağlanması, yenilikçi ilaç geliştirmede merkezi bir gerekliliktir ve immünotoksisite, hem düzenleyiciler hem de geliştiriciler için giderek daha önemli bir odak noktası haline gelmiştir. İmmünotoksisite, bağışıklık sistemi üzerinde, bağışıklık sisteminin baskılanmasına, anormal bağışıklık aktivasyonuna, aşırı duyarlılığa, sitokin salınımına veya gelişimsel bağışıklık etkilerine yol açabilen istenmeyen ilaç etkilerini ifade eder. Klinik olmayan immünotoksisite değerlendirmesi, Kanıt Ağırlığı (WoE) yaklaşımını kullanarak risk-tabanlı, duruma-vaka bazında{- bir strateji izlemelidir. Bu, ilaçla ilgili özelliklerin, etki mekanizmasının, bağışıklık dokularındaki hedef ifadesinin, benzer ürünlerden elde edilen mevcut verilerin, in vitro veya ex vivo bulguların, rutin toksikoloji sonuçlarının, ADME ve maruz kalma bilgilerinin, klinik bağlamın, hasta popülasyonunun, doz rejiminin ve bağışıklıkla ilgili erken klinik-sinyallerin entegre edilmesi anlamına gelir. Veri güvenilirliğini ve izlenebilirliğini sağlamak için düzenleyici başvuruları desteklemeyi amaçlayan önemli güvenlik çalışmaları GLP koşulları altında yürütülmelidir.
İmmünotoksisite değerlendirmesinin önemli bir alanı, bir ilacın bağışıklık fonksiyonunu azaltması veya bağışıklık gözetimine müdahale etmesi durumunda ortaya çıkan immün baskılamadır. Bu, bağışıklık hücreleri üzerindeki doğrudan etkilerden, TCR, BCR veya sitokin sinyallemesi gibi kritik sinyal yollarının inhibisyonundan veya immün düzenleyici mekanizmalar üzerindeki dolaylı etkilerden kaynaklanabilir. Rutin toksikoloji çalışmaları, timus, dalak, lenf düğümleri, kemik iliği, bağışıklık organı histopatolojisi, lenfosit sayıları, lökosit diferansiyelleri ve serum globulin seviyelerindeki değişiklikler dahil olmak üzere erken uyarı sinyalleri sağlayabilir. Bu bulgular potansiyel immünosupresyonu işaret ettiğinde, T-hücresine-bağımlı antikor tepkisi (TDAR), doğal öldürücü hücre aktivitesi analizleri, makrofaj fagositoz analizleri ve akış sitometrisi ile lenfosit alt grup analizi gibi ek fonksiyonel analizlere ihtiyaç duyulabilir. Şiddetli veya geniş çaplı immün baskılama da tümör immün sürveyansını bozabilir, dolayısıyla kanserojenlik riski WoE-tabanlı bir yaklaşım kullanılarak değerlendirilmelidir.
Bir diğer önemli endişe ise, bir ilacın konakçının bağışıklık tepkilerini anormal şekilde arttırdığı bağışıklık güçlendirme veya bağışıklık aktivasyonudur. Bu, doğrudan bağışıklık yolu uyarımı, negatif bağışıklık düzenlemesinin inhibisyonu veya endojen immün sistemi uyarıcı sinyalleri taklit eden mekanizmalar yoluyla meydana gelebilir. Aşırı bağışıklık aktivasyonu, bağışıklık toleransını bozabilir ve potansiyel olarak otoimmün hastalığı tetikleyebilir veya kötüleştirebilir. Biyolojik maddeler, hücre tedavileri ve bağışıklık tepkilerini harekete geçirmesi beklenen diğer ürünler için sitokin salınım sendromu kritik bir risktir. İnsan periferik kan mononükleer hücrelerini veya tam kanını kullanan in vitro sitokin salınım analizleri, ilgili ilaç konsantrasyonlarında IL-6, TNF- ve IFN- gibi sitokinleri değerlendirmek için sıklıkla kullanılır. Yüksek-riskli ürünler için, insanlarda ilk-başlangıç dozu seçiminde MABEL veya EC50, ECmax ve reseptör doluluğu gibi güçlü farmakoloji verileriyle desteklenen farmakolojik olarak aktif doz yaklaşımları kullanılabilir. Aşırı duyarlılık ve psödoalerjik reaksiyonlar da ilacın yapısına, etki mekanizmasına ve hayvan gözlemlerine dayalı olarak dikkate alınmalıdır.
Gelişimsel immünotoksisite, bir ilacın potansiyel immünotoksik etkileri olduğunda ve hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda veya yavrularda maruz kalmanın beklendiği durumlarda kullanılabildiğinde değerlendirilmelidir. Bu değerlendirmeler, gelişmiş doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmalarına dahil edilebilir veya özel gelişimsel immünotoksisite çalışmaları olarak yürütülebilir. Anahtar son noktalar arasında bağışıklık organı gelişimi, bağışıklık hücresi popülasyonları ve yavrularda standart antijenlere karşı bağışıklık tepkileri bulunabilir. Daha geniş anlamda, immünotoksisite yöntemlerinin ve hayvan modellerinin seçimi WoE analizi, ilaç özellikleri ve ele alınan spesifik bağışıklık sorunlarına göre yönlendirilmelidir. Standart toksikoloji çalışmaları temel oluştururken TDAR, NK hücre aktivitesi, akış sitometrisi ve sitokin salınım testi gibi tamamlayıcı analizler spesifik bağışıklık risklerinin daha derinlemesine değerlendirilmesine olanak tanır.
Hayvan modeli seçimi özellikle immünotoksisite değerlendirmesi için önemlidir. Seçilen türler ilgili hedef ekspresyonuna, farmakolojik tepkiye ve insanlarla karşılaştırılabilir metabolik özelliklere sahip olmalıdır. Kemirgenler genellikle standart toksikoloji çalışmaları ve TDAR gibi analizler için kullanılır, ancak türe özgü hedef biyolojisi ve bağışıklık tepkisi farklılıkları nedeniyle karmaşık biyolojik maddeler, antikor ilaçları, füzyon proteinleri, gen terapileri veya hücre tedavileri için her zaman uygun olmayabilirler. Bu durumlarda, insan olmayan primatlar veya diğer büyük hayvan modelleri, özellikle karmaşık immünomodülatör etkiler, sitokin salınım riski ve immünojenisite açısından daha öngörücü bilgiler sağlayabilir. Genel olarak, klinik olmayan immünotoksisite değerlendirmesi, erken in vitro tarama ve keşif sırasındaki ön toksikolojiden, IND'nin sunulmasından önceki rutin ve tamamlayıcı çalışmalara ve ortaya çıkan risklerle gerekçelendirildiğinde daha sonraki gelişim sırasında gelişimsel immünotoksisite veya karsinojenisite çalışmaları gibi daha kapsamlı değerlendirmelere kadar aşamalar halinde gerçekleştirilmelidir.
