İlaç Güvenliği Değerlendirmesi İçin NHP AV-Şant Tromboz Modeli|Prisys Biotech - Haberler

Yeni-nesil antitrombotik terapötiklerin-özellikle Faktör XI (FXI) gibi pıhtılaşma faktörlerini hedef alan monoklonal antikorların- geliştirilmesi, antitrombotik etkinlik ile kanama eğilimi arasındaki dengenin hassas bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Bu ikili değerlendirme, özellikle karmaşık etki mekanizmalarına sahip biyolojikler için, klinik öncesi gelişimde merkezi bir zorluk olmaya devam etmektedir.

İnsan olmayan primatlar (NHP'ler), hem pıhtılaşma hem de bağışıklık yollarında insanlarla yakın fizyolojik homolojileri nedeniyle yüksek derecede çevrilebilir bir model sistemi sunar. Sonuç olarak,NHP-tabanlı modellerantikora dayalı tedavilerin klinik sonuçlarını tahmin etmede giderek daha fazla kritik araçlar olarak kabul edilmektedir.

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

AAALAC-akredite bir translasyonel araştırma kuruluşu olan Prisys Biotechnologies, sinomolgus maymunlarında kanama ve tromboz risklerini değerlendirmek için sağlam bir platform oluşturmuştur. Entegre AV-şant trombozu ve venöz kanama modelleri, birden fazla IND gönderimini destekledi ve hakemli-yayınlara katkıda bulunarak bilimsel açıdan titiz ve düzenleyici-uyumlu karar-alma olanağı sağladı.

Antitrombotik Etkinliğin Kantitatif Değerlendirmesi: NHP AV-Şant Modeli

arteriyovenöz (AV) şant trombozu modeliNHP'lerde, hem trombosit agregasyonu hem de pıhtılaşma kaskadı dinamiklerini birleştirerek birincil ve ikincil hemostazın eşzamanlı aktivasyonunu sağlar. Bu ikili-yol aktivasyonu, onu özellikle antikoagülan biyolojik maddelerin değerlendirilmesi için uygun hale getirir.

Anestezi altında femoral arter ile femoral ven arasında kontrollü bir ekstrakorporeal devre kurulur. Kanın belirli bir süre boyunca, tipik olarak 15 dakika boyunca, şant boyunca dolaşmasına izin verilir; bu süre zarfında standartlaştırılmış bir substrat (örneğin, cerrahi iplik) üzerinde trombüs oluşumu meydana gelir. Trombüs- taşıyan malzeme daha sonra toplanır, kurutulur ve tartılır.

Birincil farmakodinamik uç nokta-net pıhtı ağırlığı-alt tabakanın taban ağırlığının çıkarılmasıyla hesaplanır. Bu niceliksel ölçüm, antitrombotik aktivitenin hassas ve doza{2}}bağlı bir ölçüsünü sağlayarak terapötik adaylar ve doz rejimleri arasında net bir ayrım yapılmasına olanak tanır.

Daha da önemlisi, bu model güçlü bir tekrarlanabilirlik ve çevirisel uygunluk göstererek düzenleyici başvurularda kullanımını desteklemiştir.

Kanama Riskinin Paralel Değerlendirilmesi: Önkol Ven Kanaması Modeli

Etkinlik değerlendirmesini tamamlamak amacıyla, kontrollü koşullar altında kanama riskini ölçmek için standartlaştırılmış bir önkol damar kanaması modeli kullanılır.

Önkol damarında küçük, tekrarlanabilir bir kesi oluşturulur ve yaraya baskı uygulanmadan filtre kağıdı kullanılarak kan yavaşça emilir. Kanama zamanı ve toplam kan kaybı yüksek hassasiyetle kaydedilir.

Kuyruk kesimi veya parmak ucu kanaması gibi geleneksel modellerle karşılaştırıldığında bu yaklaşım, daha az değişkenlik ve geliştirilmiş tekrarlanabilirlik sunar.
Çoklu doz sonrası zaman noktalarında seri ölçüm yapılmasına olanak tanıyarak antikor terapötiklerinin hemostaz üzerindeki zamansal etkilerinin ayrıntılı karakterizasyonuna olanak tanır.

Bu özellik özellikle uzun yarılanma ömrüne veya gecikmiş farmakodinamik tepkilere sahip biyolojik maddeler için değerlidir.

Entegre Klinik Patoloji ve Pıhtılaşma Analizi

İn vivo uç noktalara ek olarak, mekanik bilgiler sağlamak ve çeviri yorumlamasını desteklemek için kapsamlı in vitro pıhtılaşma tahlilleri dahil edilmiştir.

Prisys'te bu analizler tipik olarak, pıhtılaşma süresi (CT) ve pıhtı oluşum zamanı (CFT) dahil olmak üzere pıhtı oluşumu kinetiğinin gerçek zamanlı değerlendirmesi için rotasyonel tromboelastometrinin (ROTEM) yanı sıra aktifleştirilmiş kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) ve protrombin zamanının (PT) dinamik izlenmesini içerir.

FXI/FXIa inhibisyonu gibi hedef-belirli aktivite analizleri-ayrıca farmakolojik katılımın doğrudan değerlendirilmesine olanak tanır ve maruz kalma ile işlevsel sonuçlar arasındaki boşluğu doldurur.

Bu entegre veri seti, özellikle düzenleyici etkileşimler için, hem etkinlik hem de güvenlik profili oluşturmaya yönelik güveni güçlendirir.

Çeviri Örnek Olayı: Anti-FXI Antikoru Geliştirme

Bu platformun çeviri değeri, önde gelen ilaç ortaklarıyla yapılan işbirlikçi programlarda kanıtlanmıştır. Bir anti-FXI monoklonal antikorunu (örneğin, BJTJ-1837) içeren temsili bir çalışmada, NHP AV-şant modeli, trombüs oluşumunun güçlü, doza bağlı inhibisyonunu doğruladı.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — Sinomolgus maymunlarında BJTJ-1837'nin farmakodinamiği ve farmakokinetiği. Sinomolgus maymunları intravenöz olarak 5 mg/kg BJTJ-1837 ile tedavi edildi. Dozlamadan sonra belirtilen zaman noktalarında kan örnekleri toplandı. BJTJ-1837'nin plazma konsantrasyonu (ug/mL, mavi elmas, 35. Gün ve 42. Gündeki plazma konsantrasyonu tespit sınırının altındadır), aPTT (% ön doz için, kırmızı üçgen), FXI:C (% ön doz için, macenta daire) ve serbest FXI (ug/mL, yeşil kare) zamana karşı grafiğe geçirildi. BJTJ-1837'nin toplam plazma konsantrasyonu ve serbest FXI konsantrasyonu, ek materyaller ve yöntemlerde açıklandığı gibi ELISA kullanılarak ölçüldü. aPTT, aktive kısmi tromboplastin zamanı; F, faktör.

Bu antitrombotik etkinin, önkol damar modelinde kanama riskinde karşılık gelen bir artış olmadan elde edilmesi dikkat çekicidir. Bu bulgular, FXI-hedefleme stratejilerinin trombozun önlenmesini kanama komplikasyonlarından ayırmaya yönelik terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.

Çalışma sonuçları daha sonra Araştırma ve Uygulamada Tromboz ve Haemostaz'da yayınlandı ve modelin ve çıktılarının bilimsel güvenilirliğinin altı çizildi.

Çözüm

EntegrasyonNHP AV-şant tromboz modelistandartlaştırılmış kanama değerlendirmesi ve kapsamlı pıhtılaşma analizleri sayesinde, antikora dayalı antitrombotik tedavilerin değerlendirilmesi için sağlam ve çeviri açısından anlamlı bir çerçeve sağlar.

Prisys Biotechnologies, standartlaştırılmış işletim prosedürleri, yüksek tekrarlanabilirlik ve kapsamlı IND{0}}etkinleştirme deneyimiyle, pıhtılaşmayı hedefleyen terapötikleri klinik öncesi gelişimden klinik başarıya doğru ilerletmede küresel biyofarmasötik iş ortaklarını destekler.

Prisys Biotech ile iletişime geçin

SSS

S: Antitrombotik antikor ilaçlarının değerlendirilmesinde neden NHP modelleri tercih ediliyor?

C: NHP'ler, pıhtılaşma yolları ve bağışıklık tepkileri açısından insanlarla yüksek fizyolojik ve moleküler benzerliğe sahiptir, bu da onları biyolojik maddeler, özellikle monoklonal antikorlar için kemirgen modellerinden daha öngörücü kılar.

S: AV-şant modelini çeviri açısından anlamlı kılan şey nedir?

C: AV-şant modeli, kontrollü akış koşulları altında trombosit agregasyonunu ve pıhtılaşma basamaklarını aynı anda etkinleştirerek insan tromboz mekanizmalarını yakından taklit eder ve ilacın etkinliğinin niceliksel olarak değerlendirilmesine olanak tanır.

S: Antitrombotik etkinliğin yanı sıra kanama riski nasıl değerlendirilir?

C: Kanama riski, kanama süresini ve kan kaybını ölçen standart bir önkol damar kanaması modeli kullanılarak değerlendirilir. Bu yöntem tekrarlanan ölçümlere izin verir ve ilacın- neden olduğu hemostatik bozukluğun güvenilir bir değerlendirmesini sağlar.