Messenger RNA (mRNA), genetik bilgiyi deoksiribonükleik asitten (DNA) ribozomlara taşıyan tek-şeritli bir moleküldür. Ribozomlar daha sonra genetik bilgiyi çözer ve proteinleri sentezler. Tartışacağımız mRNA-tabanlı tedaviler, hastalıkları tedavi etmek veya önlemek için mRNA'yı kullanan ilaçlardır (mRNA-tabanlı terapi).
Son yıllarda,in vitro transkripsiyon (IVT) mRNA teknolojisi, araştırma kurumlarındaki ve biyofarmasötik şirketlerindeki bilim adamlarının ilgisini ve ilgisini çekmiştir. Biyofarmasötik şirketleri, hedeflenen dağıtım yöntemlerine sahip ilaçlar geliştirmek ve ilaçları daha hassas ve kişisel hale getirmek için mRNA-tabanlı teknoloji platformlarını kullanıyor. Ve genetik mühendisliğinin yardımıyla araştırmacılar, belirli proteinleri ifade etmek için sentetik mRNA'yı kullanabilirler. Sentetik mRNA yapısal olarak doğal mRNA'ya benzediğinden hastaların tedavi edici proteinleri kendi vücutlarında üretmesine olanak tanır ve rekombinant proteinlerin karmaşık üretim sürecinden kaynaklanan çeşitli sorunları azaltır. mRNA-tabanlı tedavilerin çeşitliliği, ilaç geliştiricilerinin sentetik mRNA'yı hastalık tedavisi için bir araç olarak kullanmalarına olanak tanır ve kanser immünoterapisi, kök hücre terapisi ve bulaşıcı hastalık kontrolü araştırmalarında özellikle COVID-19 salgını sırasında ilerleme kaydedilmiştir; mRNA teknolojisinin aşı geliştirmede bariz avantajları vardır.
1960'lı yıllarda moleküler biyoloji büyük ilerleme kaydetti. Haberci RNA'nın keşfi (1961), RNA-ilişkili replikazın (1962) ve ters transkriptazın (1970) ardışık keşfi ve RNA birleştirme ve katalitik ribozimlerin keşfi ve uygulanması (1977, 1982) doğrudan veya dolaylı olarak mRNA-tabanlı yeni ilaçların geliştirilmesini teşvik etti. 30 yılı aşkın bilimsel ilerlemenin ardından, RNA-bazlı ilaçlar ilk kez hayvanlarda test edildi. MRNA moleküllerinin terapötik amaçlarla kullanıldığı ilk çalışma Wolff ve ark. 1990 yılında ilk başvuru olarak kabul edilmiştir. Bu çalışmada IVT mRNA doğrudan fare iskelet kasına enjekte edildi ve kodlanan proteini eksprese etti. Makalede, RNA ve dokular tekrar tekrar elde edilebildiğinden, RNA{17}}bazlı tedavinin, belirli hastalıkları önlemek veya tedavi etmek için belirlenen geri dönüşümlü gen transferini hastanın hücrelerine aktarabileceğine dikkat çekildi. Daha sonra, bir dizi kilometre taşı deneyi, RNA-bazlı tedavinin potansiyelini ortaya çıkardı; bunlar arasında, farelerde bağışıklık tepkisini tetiklemek için grip mRNA'sının enjekte edilmesi (1993), farelerde anti{21}}kanser araştırmaları için mRNA aşısının enjekte edilmesi (1995), farelerde hepatit C virüsünü inhibe etmek için değiştirilmiş RNA'nın kullanılması (2002) ve diğer çığır açıcı çalışmalar yer alır. Bu araştırma yöntemleri ve sonuçları, farklı alanlarda mRNA-tabanlı tedavinin gelişimini iyileştirmiştir.
Lipid nanoparçacık (LNP) taşıyıcı teknolojisinin geliştirilmesi aynı zamanda mRNA-bazlı tedavinin gelişimini de büyük ölçüde teşvik etti. LNP, uygulamasını tıbbi görüntüleme gibi diğer yenilik ve gelişim alanlarına da genişleten, yeni ortaya çıkan bir ilaç taşıyıcısıdır. Konseptten klinik uygulamaya kadar en eski nanoilaç dağıtım platformu lipozomdur. Lipozomlar, küçük moleküller, proteinler ve nükleik asitler dahil olmak üzere hidrofobik veya hidrofilik molekülleri taşıyabildiğinden, yaygın olarak kullanılan bir taşıyıcı platform haline gelmiştir. Anti-tümör ilaçlarının geliştirilmesinde lipozomlar, ilaç taşımanın yan etkilerini azaltır ve hastanın toleransını artırır, ancak hastanın hayatta kalma oranını önemli ölçüde iyileştirmez. 1990'lı yılların başında nanobilim ve nanoteknolojinin gelişmesiyle birlikte LNP yavaş yavaş kullanılmaya başlandı. Genel olarak konuşursak, lipit nanopartikülleri ve lipozomlar benzer tasarımlara sahiptir. Hem lipit nanosistemleri hem de ilaç taşıyıcı taşıyıcılardır. İlaçların insan bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesini önleyebilir, biyolojik membranları taklit edebilir ve ilaçların önceden belirlenmiş hedeflere ulaşması için daha fazla zamana sahip olmasını sağlayabilirler. İkinci olarak, yüksek düzeyde lipofilik moleküllerin çözülmesine yardımcı olma veya ilaçların farmakolojik özelliklerini düzenleme, böylece ilaca bağlı yan etkileri en aza indirme ve ilaç güvenliğini artırma yetenekleri vardır. LNP ve lipozomlar bileşim ve işlev açısından biraz farklıdır ve uygulamaları daha çeşitlidir.
Son 20 yılda kanser tedavisine yönelik mRNA-tabanlı teknoloji geliştirme çalışmaları giderek ilgi görmeye başlamış ve tam anlamıyla gelişmiştir. Sürekli optimizasyonun ardından mRNA teknolojisi kanser, nadir hastalıklar, genetik hastalıklar ve bulaşıcı hastalıklarda dikkate değer ilerlemeler kaydetti. Ağustos 2018'de, ilk siRNA-bazlı ilaç Patisiran, kalıtsal transtiretin amiloidoza (hATTR) bağlı polinöropatinin tedavisi için FDA tarafından onaylandı. Bu, RNA-tabanlı tedavi için bir kilometre taşı onayıdır. siRNA, tek iplikçiklere bölünebilen ve önceden belirlenmiş hedef mRNA'sına bağlanabilen, önceden belirlenmiş hedef mRNA'nın parçalanmasına ve bozulmasına neden olan kısa çift-sarmallı bir RNA'dır; bu nedenle buna RNA müdahalesi (RNAi) tedavisi de denir.
Patisiran, apolipoprotein E (APOE) reseptörüne bağlanan ve karaciğer hücreleri tarafından emilen, LNP halinde formüle edilmiş bir siRNA'dır. Transtiretin proteinini RNA müdahalesi ile kontrol eden mRNA'yı daha da keser ve bozar, böylece dolaşımda transtiretin proteini üretimini ve bunun doku ve organlarda birikmesini azaltır. ATTR amiloidozlu hastalarda yanlış katlanmış transtiretin proteini, periferik sinirler ve kalp gibi vücudun çeşitli dokularında birikerek organ ve doku hasarına, nöropatiye ve kardiyomiyopatiye neden olur. Şu ana kadar Patisiran'a ek olarak diğer üç RNAi ilacının da Amerika Birleşik Devletleri'nde akut hepatik porfiri (AHP), primer tip 1 hiperoksalüri (PH1) ve ailesel hiperkolesterolemi (HeFH) veya klinik aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) gibi bazı nadir hastalıkların tedavisinde kullanılması onaylandı.
Geçtiğimiz birkaç yılda mRNA-tabanlı terapi, insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV), sitomegalovirüs (CMV), insan papilloma virüsü (HPV) ve diğer enfeksiyonlara karşı bağışıklık terapisi için nükleosid-modifiye mRNA'nın kullanılması da dahil olmak üzere bulaşıcı hastalıklar alanında mükemmel sonuçlar elde etti.
Bu dönemde mRNA-tabanlı in vitro transkripsiyon tedavisi yöntemi de yavaş yavaş olgunlaştı. Şu anda iki yaygın ve kararlı yöntem vardır. Birincisi, mRNA'nın in vitro olarak hastanın hücrelerine aktarılması ve daha sonra bu hücrelerin hastaya geri nakledilmesidir. Bu yöntem gen mühendisliğinde, gen yeniden programlamasında veya kanser araştırmalarına yönelik hücre-tabanlı immünoterapide yaygın olarak kullanılmaktadır. Diğer bir yöntem ise tümör ve bulaşıcı hastalık tedavisi, alerji toleransı ve diğer protein replasman tedavileri üzerine araştırmalar için in vitro kopyalanmış mRNA'nın doğrudan iletilmesidir. Nadir hastalıkların tedavisinde yukarıdaki başarılara ek olarak mRNA aşıları, COVID-19 enfeksiyonunu azaltmada ve şiddetini önlemede de yüksek verimlilik ve güvenlik avantajlarını göstermektedir. Geleneksel aşılarla karşılaştırıldığında sentetik mRNA aşıları daha etkilidir, insan DNA'sına entegrasyon riski yoktur ve kısa geliştirme döngüsü, basit üretim süreci ve düşük üretim maliyeti avantajlarına sahiptir; bu da mRNA aşılarını bağışıklık tepkisini uyarmada, enfeksiyon oranını veya şiddetini azaltmada daha çekici hale getirir.
