İntranazal ilaç uygulaması hem lokalize maruz kalma hem de sistemik ilaç dağıtımını sunar. Burun boşluğu, partikülleri, sıvıları veya gazları taşıyabilen, solunan havanın birincil yolu olarak hizmet eder. Ek olarak burnun ikili işlevleri vardır: koku alma ve solunan havayı ısıtarak, nemlendirerek ve akciğerleri korumak için filtreleyerek koşullandırma. Büyük ve/veya tahriş edici parçacıklar veya damlacıklar, refleks hapşırmayı tetikleyebilir ve akciğerlerde birikmeyi veya sistemik emilimi önlemek için bunları dışarı atabilir.
Bununla birlikte, uygun formülasyonlar ve dağıtım cihazlarıyla ilaçlar lokal olarak absorbe edilebilir veya nazal mukoza yoluyla sistemik dolaşıma girerek terapötik etkiler elde edilebilir. Emilmeyen küçük parçacıklar akciğerlere ulaşabilir ve burada ya lokal olarak etki gösterirler, sistemik olarak emilirler ya da mukosiliyer etki ya da makrofaj alımı yoluyla temizlenirler. İntranazal olarak uygulanan sıvılar ya burun boşluğu içinde emilebilir ya da akciğerlere iletilebilir. İnhale edilen daha büyük parçacıklar da gastrointestinal sistem yoluyla temizlenebilir. Bu parçacıklar veya damlacıklar burun mukusuna yapışır, kirpikler tarafından burnun arkasına doğru itilir ve sonunda yemek borusu ve mideye yutulur. Bu temizleme mekanizması, ilaçları yalnızca burundan uzaklaştırmakla kalmaz, aynı zamanda gastrointestinal sistem yoluyla sistemik maruziyete de yol açabilir. Bu nedenle intranazal uygulama, hem lokal hem de sistemik absorpsiyonu içeren, istenen farmakolojik etkileri elde edebilen, aynı zamanda istenmeyen maruz kalma nedeniyle potansiyel olarak toksik reaksiyonlara yol açabilen bir yoldur.
Burun içi ilaç dağıtımı çeşitli avantajlar sunar: Basittir,-invaziv değildir ve midesi bulanan veya kusan hastalar da dahil olmak üzere çoğu hastanın-kendi kendine ilaç uygulamasına olanak tanır. Ayrıca, doğrudan nazal dağıtıma ek olarak, ilacın çeşitli hedef bölgelere maruz kalmasına da olanak sağlar. Örneğin, kalsitonin ve oksitosin gibi onaylı burun spreyleri sistemik terapötik etkiler sağlarken, sumatriptan ve zolmitriptan beyin hedefli migren tedavisi için burundan uygulanabilir. Nazal mukozanın beyne yakınlığı ilacın beyin ve/veya beyin omurilik sıvısına hızlı maruziyetini kolaylaştırır. Geliştirilmekte olan diğer ilaçlar, intranazal uygulama yoluyla akciğer dokularını hedef almayı amaçlamaktadır. Nispeten geniş vasküler yüzey alanı nedeniyle molekül ağırlıklı lipofilik ilaçlar<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) ve hidrofilik ilaçlar, öncelikle hızlı mukosiliyer temizleme nedeniyle sıklıkla zayıf nazal emilim sergiler. Bazı şirketler bu tür ilaçların emilimini artırmak için muko yapışkan maddeler ve geçirgenlik arttırıcılar geliştiriyor. İlk geçiş metabolizması olmamasına rağmen burun içi doğumun bir diğer dezavantajı da burnun metabolik olarak aktif bir organ olması ve bazı ilaçların burun ortamında metabolize edilebilmesidir. Ek olarak burun boşluğu dış çevreye maruz kalır ve fizyolojik koşullardan etkilenir, bu da önemli emilim değişkenliğine neden olabilir.
Neyse ki hayvanlar ve insanlar arasındaki anatomik ve fizyolojik benzerlikler, hayvan çalışmalarından insan sonuçlarının çıkarımlarına olanak sağlıyor. Hayvan farmakolojik ve toksikolojik araştırmaları, intranazal uygulamayı takiben hedeflenen doku maruziyetini elde etmek amacıyla formülasyonları, partikül boyutunu, havalandırma oranlarını, dozaj hacimlerini ve/veya maruz kalma bölgelerini incelemek için kullanılabilir.
Memelilerin burun anatomisi ve fizyolojisi genel olarak türler arasında benzer olsa da bazı farklılıklar da vardır. İlaçların burun boşluğuna verilmesi ve toksikolojik çalışma sonuçlarının yorumlanması sırasında burun yapısı ve işlevindeki türler arası farklılıklar dikkate alınmalıdır. Örneğin, insanlar ve-insan olmayan primatlar nispeten basit burun eti yapılarına sahipken, kemirgenler, tavşanlar ve köpekler daha karmaşık yapılara sahiptir. Konkaların sayısı ve şekli hava akışı özelliklerini ve dolayısıyla ilaç birikimini etkiler. Türbin yapıları ayrıca daha geniş bir yüzey alanı oluşturarak ilaç emilimini etkileyebilir.
Uygulama cihazları, hacimler, anestezi ve uygulama yöntemleri dahil olmak üzere birçok faktör intranazal ilaç emilimini etkileyebilir. Büyük burun boşluğu hacimlerine sahip kemirgen olmayan hayvanlara, intranazal uygulama için şırıngalar veya sıvı pompalar veya kuru toz inhalerleri gibi klinik cihazlar kullanılarak dozlama yapılabilir. Hayvan çalışmaları, insan denemelerinde kullanılanlarla aynı klinik cihazların kullanımını zorunlu kılmamaktadır. Köpeklerde ve primatlarda, bir teknisyen tipik olarak hayvanı dizginlerken diğeri ilacı uygular. Köpeklerle uğraşmak genellikle daha kolaydır ve iyi tolere edilebilirlik gösterirler, ancak primatlarla uğraşmak daha zordur, daha yüksek stres olasılığı vardır ve yukarıdaki tabloda gösterildiği gibi günlük doz hacimleri ve sıklıkları üzerinde kısıtlamalar gerektirir.
Cihazlarla doğrudan temas, ilaç çözeltisi konsantrasyonu, aşırı pH ve soğuk sıvılar gibi çeşitli faktörler ilacın birikmesini ve emilimini etkileyebilir. Bu kimyasal ve mekanik faktörler tahrişe, salgıya, yırtılmaya, kaşınmaya, hapşırmaya, kanamaya ve ağrıya neden olabilir ve bunların tümü ilacın emilimini azaltabilir.
Parçacık boyutunu küçültmek için burun spreylerinin kullanılması potansiyel olarak ilaç emilimini artırabilir ve akciğerlerdeki ilaç dağılımını artırabilir. Ek olarak doz hacminin arttırılması akciğer maruziyetini arttırabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, burun içinden solunan ilaçlar, kavernöz sinüs, venöz sinüsler, karotid arter duvarları, kan-beyin bariyeri veya koku alma ve trigeminal sinirleri çevreleyen lenfatik yollar/vasküler boşluklar yoluyla beyne ulaşabilir.
Burundaki ağrı reseptörleri yassı epitel ile kaplı olmadığından burun içine verilen ilaçlar neredeyse doğrudan serbest sinir uçlarına ulaşır ve üst solunum yolu tahrişine neden olabilir. İlacın potansiyel tahriş edici etkileri varsa, tahriş potansiyeli değerlendirilmelidir.
Son noktalara ilişkin olarak, vücut ağırlığı, gıda tüketimi, klinik gözlemler, klinik patoloji, oftalmik muayeneler, otopsi, organ ağırlıkları ve histopatoloji gibi standart toksikolojik gereksinimlere ek olarak intranazal ilaç uygulaması özel değerlendirmeler gerektirir. Örneğin, klinik gözlemler özellikle uygulama bölgesine odaklanmalıdır. Ek olarak, bileşiklere intranazal maruz kalmanın, değerlendirme gerektiren anozmi de dahil olmak üzere koku fonksiyonunu etkileyebileceği rapor edilmiştir. Gömülü yiyecek-arama testi gibi basit koku testleri yapılabilir. Gözler için elektroretinogramlara benzer şekilde, koku alma epiteli tarafından oluşturulan negatif potansiyellerin koku elektrogramlarında ölçülmesi gibi daha karmaşık ve hassas testler de vardır.
Prisys Biotech'in Burun İçi Uygulama Uzmanlığı:
Şu tarihte:Prisys Biyoteknoloji , çeşitli sektörlerde intranazal ilaç uygulamasında geniş deneyime sahibizhayvan modelleri , özellikle sinomolgus maymunlarına odaklanarak. Ekibimiz, klinik öncesi çalışmalarda doğru ve tekrarlanabilir sonuçlar sağlamak için gelişmiş dağıtım sistemlerinden ve hassas dozaj tekniklerinden yararlanmaktadır. Bu insan dışı primatlar ile insanlar arasındaki anatomik ve fizyolojik benzerlikler-, onları burun yoluyla ilaç dağıtımını ve emilimini incelemek için ideal bir model haline getiriyor. İntranazal uygulama konusundaki derin anlayışımızı primat modellerine ilişkin uzman bilgimizle birleştiren Prisys Biotech, erken-aşama araştırmalarından ileri farmakolojik ve toksikolojik değerlendirmelere kadar ilaç geliştirme ihtiyaçlarınızı desteklemek için benzersiz bir konuma sahiptir.
