İlaç keşfinde in vitro sonuçlar aday seçiminde gerçek ağırlık taşır. Biyokimyasal etki, hücresel aktivite, seçicilik ve metabolik stabilite, bir molekülün tanımlanmış bir analiz sisteminde nasıl davrandığını tanımlar. Tanımlamadıkları şey, bu molekülün yeterli maruziyete ulaşıp ulaşmayacağı veya in vivo farmakolojik aktivite üretip üretmeyeceğidir.
İn Vitro Verilerin İn Vivo Maruziyete Çıkarımı
Programlar geleneksel küçük molekülleri aşıp antikorlara, antikor{0}}ilaç konjugatlarına (ADC'ler), peptidlere ve oligonükleotid terapötiklerine doğru ilerledikçe bu ayrım daha da önem kazanır.
İn vitro analizler, kontrollü koşullar altında bir defada bir biyolojik veya fizikokimyasal süreci karakterize eder. İn vivo ilaç dağılımı, emilim, dağılım, metabolizma, atılım, dokuya maruz kalma, hedefe bağlanma ve farmakodinamiğin birleşik etkisini yansıtır. Bunların her birinin ne kadar katkıda bulunduğu, ilaç yöntemleri arasında büyük ölçüde farklılık gösterir.
Modalite-Özel Düzenleme
Karaciğer mikrozomal stabilitesi tek başına sistemik temizlenmenin zayıf bir göstergesidir. Böbrek ve safra yoluyla eliminasyon, taşıyıcı aktivite, bağırsak metabolizması, plazma protein bağlanması, doku dağılımı ve oral emilimin tümü gözlemlenen PK profilini şekillendirir. Hepatosit stabilitesi ikinci bir veri seti ekler ancak ekstrahepatik temizleme mekanizmaları her iki testin dışında kalır.
Antikor tedavileri farklı bir çerçeveye oturur. Bunların düzeni genellikle CYP-aracılı metabolizma tarafından belirlenmez; sistemik maruz kalma ve farmakolojik aktivite bunun yerine FcRn geri dönüşümünden, hedef-aracılı temizlemeden, doku dağılımından, hedef ekspresyonundan ve moleküler özelliklerden etkilenir. Uzun bir plazma yarı ömrü-, eylem yerindeki zayıf hedef kapsama alanıyla uyumludur.
ADC'ler birçok değişkeni üst üste yığar. Dozlamadan sonra antikora maruz kalma, konjugat stabilitesi, bağlayıcı bölünmesi, ilacın-antikora- oranı (DAR), yük salınımı ve metabolit oluşumunun tümü aynı anda hareket eder. Toplam antikor, aynı zamanda şunları içeren bir kümedeki bir sayıdır:bozulmamış ADCve farmakolojik olarak alakalı türleri vardır ve diğerlerinin yerini tutamaz.
Peptitler ve oligonükleotitler aynı problemin versiyonlarıyla karşılaşıyor. Peptit yarı ömrü, enzimatik bozunmaya, renal klirense, protein bağlanmasına ve moleküler tasarıma bağlıdır ve daha uzun plazma yarı ömrü, farmakodinamik aktivitenin orantılı bir şekilde uzatılmasını satın almaz. Oligonükleotidler için, plazma konsantrasyonu genellikle farmakolojik aktiviteyi doku dağılımı, hücre içi maruz kalma ve amaçlanan RNA veya protein hedefinin sürekli modülasyonundan daha az yakından izler.
PK'yi PD Uç Noktalarıyla Bütünleştirme
Çalışma tasarımının sonucu basittir:FK verileri, ilacın nerede etki gösterdiği ve hangi moleküler türlerin farmakolojik olarak ilişkili olduğu iki şeyle birlikte okunmalıdır.
Bu nedenle klinik öncesi programlarPD uç noktalarının yanında PK, dokuya maruz kalma, biyobelirteçler, hedef katılımı ve fonksiyonel sonuçlar. Bir programın ihtiyaç duyduğu durumlarda, boylamsal görüntüleme ve niceliksel davranış değerlendirmeleri hastalığın ilerlemesi, doku tepkisi, ilaç dağılımı veya işlevsel değişiklikler hakkında bilgiler ekler. Prisys-insan olmayan primat (NHP) çeviri araştırma platformu,NHP hastalık modelleriFarmakoloji, FK/PD değerlendirmesi, görüntüleme ve diğer çalışma son noktaları ile her klinik öncesi programın hedeflerine göre boyutlandırılmıştır.
Entegre çalışmalar, bir adayın hayvan modelinde gözlemlenebilir bir etki yaratıp yaratmadığından daha zor bir soru soruyor. Maruziyetin nasıl olduğunu test ediyorlar,Hedef katılımı, farmakodinamik, etkinlik ve güvenlikbirbirleriyle ilişkilidir ve klinik gelişmeden önce çeviri belirsizliklerini ortaya çıkarırlar.
İn vitro veriler ilaç keşfinin temeli olmaya devam ediyor. Klinik öncesi araştırmaların kurması gereken şey, bu bulgular ile in vivo maruziyet ve farmakolojik etkiler arasındaki bağlantıdır.
Prisys Biotech ile iletişime geçin
