ADC'ler için klinik öncesi güvenlik değerlendirmelerinin gerçekleştirilmesi, erken geliştirme aşamalarındaki bazı keşif amaçlı çalışmalar haricinde İyi Laboratuvar Uygulaması (GLP) standartlarına bağlı kalmayı gerektirir; bu çalışmalar gerekirse GLP dışı koşullar altında ilerleyebilir ve veri kalitesi üzerindeki etkileri açıkça belirtilir.
Şangay Prisys Biotech Co., Ltd.yeni ilaç teknolojilerinin klinik öncesi ve çevirisel değerlendirilmesinde uzmanlaşmıştır.-insan dışı primat (NHP) hastalık modellerive uluslararası farmasötik standartlarla uyumlu özel teknikler. Küresel ilaç şirketlerine, biyofarmasötik firmalarına, araştırma enstitülerine, klinik teknoloji sağlayıcılarına ve Ar-Ge kuruluşlarına hizmet veren Prisys Biotech, yeni tedavilerin klinik uygulaması ve çevirisel gelişimi için sağlam çözümler sunmaktadır. Şirket, erken aşamadaki ilaç araştırmaları ile endüstriyel ölçekte klinik uygulamalar arasında köprü kurmayı amaçlayan, başlıca insan hastalıklarına yönelik NHP modellerine ayrılmış benzersiz bir platformdan yararlanmaktadır.
1. ADC Testi Formülasyonunun Analizi
ADC test örnekleri, klinik araştırmalar için amaçlananların kalite özelliklerini yeterince temsil etmelidir. Fizikokimyasal özelliklerine ilişkin kapsamlı raporlar kaynak, parti numarası, saflık, konsantrasyon ve bileşime ilişkin bilgileri içermelidir. ADC ilaç-/antikor oranı (DAR) toksisiteyi önemli ölçüde etkiler; bu nedenle, DAR stabilitesinin hem test çözeltilerinde uygulamadan önce hem de kullanım boyunca doğrulanması gerekir. Uygulamadan önce konsantrasyonlar ölçülmeli ve koşullar izin veriyorsa DAR yeniden değerlendirilmelidir.
2. ADC Güvenlik Çalışmaları İçin Hayvan Türlerinin Seçimi
ADC bileşimi, hem biyolojik hem de kimyasal ilaçların özelliklerini birleştiren bir antikor, bağlayıcı ve sitotoksik yük içerir. Bu nedenle uygun hayvan modellerinin seçilmesi, özellikle ADC bağlanması ve farmakolojik aktivite için ilgili reseptörlere veya antijenlere sahip olanların seçilmesi çok önemlidir. Kemirgenler uygun değilse, tek bir-insan olmayan primat türü seçilebilir. Bilinmeyen küçük-molekül toksisiteleri için, antikor konjugasyonundan önce ve sonra ADC toksisitesini karşılaştırmak amacıyla kemirgenlerde kısa-dönemli çalışmalar yapılabilir.
Yalnızca tek bir ilgili türün tanımlandığı durumlarda, tek-tür çalışmaları haklı gösterilebilir. İlgili tür mevcut değilse, alternatif moleküller veya hayvan modelleri (insan hedeflerini ifade eden transgenik hayvanlar gibi) kullanılabilir, ancak sonuçlar, insan öngörüsü açısından dikkatle değerlendirilmelidir.
3. Genel Toksisite Çalışmaları
Standart akut ve tekrarlanan{0}doz toksisitesi çalışmaları, ADC güvenlik değerlendirmesinin temelini oluşturur. ADC çalışmaları genellikle molekülün tamamını içerir, ancak ayrı çalışmalar hedefe bağlanmaya bağlı olarak belirli bileşenleri değerlendirebilir. Küçük molekül onaylanmışsa veya yeterli güvenlik verisine sahipse izole çalışmalara gerek olmayabilir. Bununla birlikte, yeni veya yeterince araştırılmamış küçük moleküller, tolere edilen maksimum dozlarda toksisiteyi değerlendirmek için genellikle kemirgenlerde bağımsız toksisite çalışmaları gerektirebilir.
ADC antikorlarının uzun yarı ömrü nedeniyle-tek-doz çalışmalarındaki gözlem süreleri, gecikmiş toksisite yanıtlarını yakalamak için uzatılabilir. Genellikle tekrarlanan-doz çalışmaları üç ayı geçmez.
4. Doku Çapraz-Reaktivite (TCR) Çalışmaları
TCR çalışmaları, hedef ve{0}hedef olmayan dokularla antikor bağlanmasına ilişkin bilgiler sunmaktadır; ancak son kılavuzlar, klinik olmayan öngörücü değerdeki sınırlamalar nedeniyle-bunun gerekliliğini küçümsemiştir. Mevzuat gereklilikleri farklılık gösterebilir ancak potansiyel hedef dışı etkileri değerlendirmek amacıyla yeni değiştirilmiş dağıtım profillerine sahip ADC'ler için insan veya NHP dokularındaki TCR çalışmaları tavsiye edilir.
5. Toksikokinetik (TK) Çalışmaları
TK değerlendirmeleri toksisite çalışmalarıyla entegre olup ADC maruz kalma verilerini sağlar ve insanda ilk{- (FIH) doz seçimini destekler. Serbest küçük molekül ve bozulmamış ADC seviyelerini içeren TK ölçümleri, PK parametrelerinin ve in vivo stabilitenin bir görünümünü sunar. TK'yi PK çalışmaları ile birleştirmek genellikle kemirgen olmayan modellerde-pratiktir.
6. İmmünojenisite Değerlendirmesi
ADC'ler antikor bileşenleri içerdiğinden bağışıklık tepkilerini tetikleyebilirler. İmmünojeniteyi değerlendirmek için-tarama, titre oluşturma, nötrleştirme ve alt tür analizini kapsayan-çok katmanlı bir test yaklaşımı-önerilir. İmmünojenisite çalışmaları tipik olarak tekrarlı-doz toksisitesi çalışmalarıyla birlikte yürütülür ve anti-ilaç antikoru (ADA) oluşumunu analiz etmek için farklı aralıklarla numuneler toplanır.
7. Genotoksisite Çalışmaları
ADC'nin yapısal özellikleri, genetik toksisite riskinin esas olarak küçük molekülden kaynaklandığını, dolayısıyla ADC'lerin standart genotoksisite testlerinin gerekli olmayabileceğini ima eder. Küçük molekül yeniyse veya belirsiz mekanizmalara sahipse, ADC stabilitesi, aktivitesi ve bozunma yollarına dayalı olarak ilgili bileşenlere odaklanarak kapsamlı genotoksisite değerlendirmeleri yapılmalıdır.
8. Güvenlik Farmakolojisi
Kanser önleyici biyolojik maddeler için, ICH yönergeleri genellikle bağımsız güvenlik farmakolojisi çalışmalarını gerektirmez. Küçük molekül yeni bir sitotoksin ise potansiyel kardiyotoksisiteyi değerlendirmek için hERG testi gerekli olabilir.
Prisys Biotech, önemli insan hastalıklarına yönelik NHP modellerinin geliştirilmesi için endüstriyel bir platform oluşturmaya kararlı olarak biyofarmasötik inovasyonun ön saflarında yer almaktadır. Prisys Biotech, uluslararası ve yerel sektörler arasındaki işbirliklerinin yanı sıra hükümet tarafından finanse edilen projelerin-desteklenmesini teşvik ederek, biyotıbbın klinik uygulamalarını hızlandırmak için bilimsel araştırmaları endüstriyel sermayeyle birleştiriyor. Biyofarmasötik çeviriyi geliştirmeye yönelik bu adanmışlık, sektörün stratejik büyümesi için yeni fırsatlar ve teknolojik destek yaratarak Prisys Biotech'in küresel yaşam bilimleri ekosisteminde önemli bir oyuncu olarak rolünün altını çiziyor.
