Antisens oligonükleotidler (ASO'lar), etkinliği ve güvenliği büyük ölçüde bunların özelliklerine bağlı olan umut verici bir terapötik yöntemdir.emilim, dağıtım, metabolizma ve atılım (ADME)özellikleri. Farmakokinetik davranışları iyonizasyon durumu, pKa, hidrofobiklik, moleküler boyut ve omurga kimyası gibi fizikokimyasal özelliklerden ve ayrıca seçilen uygulama yolundan etkilenir. Dozlamadan sonra ASO dağılımı, serbest ilaç konsantrasyonu, doku perfüzyonu, doku bağlanması, lokal pH ve hücre zarı geçirgenliği ile daha da şekillenir.
ASO kimyasının plazma protein bağlanması ve doku dağılımı üzerinde önemli bir etkisi vardır. Birinci- ve ikinci-nesil fosforotioat (PS)-modifiye edilmiş ASO'lar negatif yüklüdür ve plazma proteinlerine, özellikle de albümine, genellikle %85'i aşan oranda bağlanır. Örneğin Mipomersen insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %95 oranında bağlanma gösterir. Buna karşılık, fosforodiamidat morfolino oligomeri (PMO)-modifiye edilmiş ASO'lar yüksüzdür ve Eteplirsen için %6-%17 gibi çok daha düşük protein bağlanması gösterir. Sonuç olarak, PS-ASO'lar genellikle daha uzun süreli doku maruziyeti ve daha yavaş idrar atılımı gösterirken, PMO'lar daha hızlı temizlenir.
ASO'ların sistemik olarak verilmesi, özellikle oral yolla zorlu olmaya devam etmektedir çünkü büyük moleküler boyutları ve hidrofiliklikleri, gastrointestinal emilimi ve membran geçirgenliğini sınırlamaktadır. Bu nedenle güvenilir sistemik maruziyet elde etmek için intravenöz ve subkutan uygulama daha yaygın olarak kullanılır. IV dozlama karaciğer, böbrekler ve dalak gibi yüksek derecede vaskülarize organlara hızlı dağıtım sağlarken kas, kalp ve akciğerlere dağıtım daha yavaş olabilir. SC uygulaması, bazı klinik öncesi modellerde tam veya tama yakın biyoyararlanım sağlayabilir; enjeksiyon bölgesinden kademeli emilim nedeniyle gecikmiş zirve konsantrasyonları vardır.
ASO'lar pasif difüzyon yoluyla hücre zarlarını kolayca geçmediklerinden, hücrelere çoğunlukla fagositoz veya reseptör- aracılı endositoz yoluyla girerler. ASO'lar, hücre yüzeyi proteinlerine bağlandıktan sonra EGFR'ler, GPCR'ler ve temizleyici reseptörler gibi reseptörler yoluyla içselleştirilir. Stabilin-1 ve stabilin-2, PS-ASO'ların hepatik alımına katkıda bulunurken temizleyici reseptör A1, kastaki PMO alımında rol oynar. Hücre içine girdikten sonra ASO'ların sitoplazma veya çekirdekteki RNA hedeflerine ulaşmak için endozomlardan kaçması gerekir. Rab5C, EEA1, Rab7A ve lizozomal lipitler gibi endozomal trafik proteinleri bu sürece dahil olur, ancak PMO'ların hücre içi taşıma mekanizmaları PS-ASO'lara göre daha az anlaşılmıştır.
ASO dağıtımını iyileştirmek için araştırmacılar, hedefleyici ligandlara, yağ asitlerine, peptitlere ve hücreye nüfuz eden peptitlere konjugasyon gibi stratejiler geliştiriyorlar-. GalNAc-konjuge ASO'lar, asialoglikoprotein reseptörü aracılığıyla hepatosit alımı yoluyla karaciğer hedeflemesini geliştirirken, CPP'ler özellikle kas dokusunda PMO alımını artırabilir. Yerel yönetim aynı zamanda Nusinersen'in gösterdiği gibi oküler hastalıklar için intravitreal enjeksiyon ve merkezi sinir sistemi bozuklukları için intratekal enjeksiyon dahil olmak üzere sistemik olarak ulaşılması zor olan bölgelere yönelik hedefli uygulama sunmaktadır. Genel olarak, ASO emilimi ve dağıtımı kimya, uygulama yolu, doku erişilebilirliği ve hücre içi trafik tarafından yönetilir ve bu da farmakokinetik anlayışı daha güvenli ve daha etkili ASO tedavileri geliştirmek için gerekli kılar.
